WCLC2021|程颖教授：RET融合阳性非小细胞肺癌迎来疗效的巨大变革|肿瘤|肺腺癌|nsclc
如今，非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗依赖“两条腿走路”。一条是靶向治疗，一条是免疫治疗。BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，整体接近50%；HER2、EGFR、ALK、ROS1变异类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低。目前临床上，对于这些靶点，已有了丰富的靶向药物。
而对于RET融合，自2020年首款RET抑制剂（Selpercatinib，LOXO-292）获批后，RET才正式成为了一种治疗性靶标。LIBRETTO-001 I/II期该试验是迄今针对RET驱动型癌症患者规模最大的试验，基于此，Selpercatinib很快获批用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC、晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）和晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌。
LIBRETTO-321研究是一项在中国晚期RET变异实体瘤患者中开展的开放标签、多中心2期研究。9月8日，2021年世界肺癌大会（WCLC）大会最新报道了该研究的期中分析结果（NSCLC部分），结果证实，Selpercatinib在初治或经治携带RET融合的晚期NSCLC中，具有良好的抗肿瘤作用、颅内活性以及安全性。该研究结果的公布推动RET融合阳性晚期NSCLC的治疗成为了今年WCLC关注的焦点话题。近日，《医师报》记者邀请
吉林省肿瘤医院程颖教授
，对最新的研究结果进行解读。
吉林省肿瘤医院
程颖 教授
二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家，吉林省肿瘤医院党委书记，吉林省癌症中心主任，吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任，吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员、
CSCO
临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员、
CSCO
肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员、中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员、吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
RET抑制剂：改变RET融合阳性NSCLC患者治疗结局的转机
在NSCLC患者中，RET融合的发生频率约为1.4%~2.5%，临床上以肺腺癌为主，在EGFR/ALK/KRAS阴性肺腺癌患者中发生频率约16%，且多见于60岁以下的相对年轻的、肿瘤低分化、少吸烟或不吸烟的患者。
程教授介绍，在临床中，化疗针对RET融合阳性的患者疗效有限，多中心回顾研究显示，一线化疗中位无进展生存期（mPFS）为 5.2~9.2个月；二线化疗mPFS 仅为2.8~4.9个月；同时，RET融合阳性的患者通常PD-L1水平和TMB都比较低，所以对于免疫治疗的效果也不理想，部分回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂治疗晚期RET融合阳性NSCLC的ORR为37.5%，mPFS 7.6个月。
近年来，卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼等多靶点激酶抑制剂在RET融合阳性患者中也进行了探索，但由于RET靶向性不高，疗效有限，客观缓解率（ORR）为0-47%，mPFS为4.5~7.3个月，总生存(OS)为9.9~11.6个月，且通常会发生脱靶导致其他靶点抑制相关的严重毒性。
直至特异性RET抑制剂Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）的出现才有了转机。真正开启了RET融合阳性患者的精准治疗时代。2020年5月8日，美国FDA基于LIBRETTO-001研究结果加速批准Selpercatinib上市，用于治疗RET融合阳性的NSCLC、RET突变的甲状腺髓样癌和RET融合阳性的甲状腺癌，Selpercatinib也是首个获批的RET抑制剂。研究纳入105例既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者，结果显示：ORR为64％，DOR超过6个月的患者比例为81%。39名未接受过治疗的患者，ORR为84％，DOR超过6个月的患者比例为59%。22名基线具有可测量脑转移病灶患者的颅内ORR为82%。由此数据可以看出，Selpercatinib疗效显著优于目前已获批的多靶点RET靶向药（如卡博替尼，凡德他尼等），与普拉替尼相比疗效也不相伯仲。基于此，2021年8月26日，Selpercatinib上市申请也被CDE纳入优先审评，或将成为RET融合阳性NSCLC患者的一线推荐方案。除了上述两个RET抑制剂以外，BOS172738、TPX-0046和TAS0953/HM06等药物也处于早期研发阶段，且在多线治疗、不同瘤种、联合治疗等方面都在进行尝试。
中国患者显示出优越的疗效和安全性
2020年8月27日，《新英格兰医学杂志》刊登了LIBRETTO-001全球研究的结果，结果显示，Selpercatinib在既往未接受治疗或既往接受过含铂化疗的携带RET融合的晚期非小细胞肺癌的全球人群中，具有良好的抗肿瘤作用、颅内活性以及安全性。
在LIBRETTO-001研究中，Selpercatinib的安全性和耐受性是值得我们肯定的，最常见不良事件为口干、AST升高、ALT升高和高血压，并且大多数为1-2级。最常见的3或4级不良事件是高血压(21%)、AST升高(11%)、ALT升高(9%)、低钠血症(8%)和腹泻(6%)。观察到5项(3%)5级不良事件(咯血、术后出血、脓毒症、心脏骤停和心力衰竭)，认为所有这些事件都与Selpercatinib无关。531例患者中160例(30%)因为治疗相关的不良事件减量,12例(2%)病人因为治疗相关不良事件停药，其中最常见的是AST升高(2例)和药物过敏(2例)。
程教授介绍：在中国注册临床研究LIBRETTO-321（NCT04280081）中，评价了Selpercatinib单药治疗RET融合阳性的实体瘤、RET突变的甲状腺髓样癌和其他存在RET激活的肿瘤患者的疗效和安全性。全国总共筛选106例患者，成功入组77例患者。其中吉林省肿瘤医院作为CO-PI单位在2020年3月份成功入组了该研究的首例患者，截止入组结束时共入组8例患者，目前仍有5名患者接受治疗过程中。中国人群的数据与全球数据相似，截至数据截止时为止，入组77例RET变异晚期肿瘤患者（NSCLC患者47例），26例纳入主要分析组（PAS），中位随访9.7个月，IRC评估的ORR为69.2%，初治患者的ORR为87.5%，经治患者为61.1%；在所有NSCLC患者中（n=47），ORR为66.0%。初治患者的ORR为90.9%，经治患者为58.3%；在基线具有可测量脑转移病灶的5名患者中，颅内ORR为80%。最常见的≥3级TRAE仍为高血压、AST升高和ALT升高，且大多数TRAE为1级或2级。总的来看，Selpercatinib在中国患者中也显示出了非常好的疗效和安全性。
锁定精准人群治疗更高效
RET是一种原癌基因，RET基因改变最常见的类型是突变（38.6%）和融合（30.7%），在NSCLC中主要表现为RET融合，发生率只有1.4%~2.5%，在年轻、非吸烟、肺腺癌患者发生率高达7%-17%，虽然罕见，但我国NSCLC患者基数大，每年新发RET阳性肺癌患者约上万人，目前针对于RET基因的靶向药物已经上市，所以通过基因检测技术发现这部分人群并给予精准治疗有重要的临床价值。
NCCN指南中建议晚期NSCLC患者行更广泛的分子谱检测，其中就包括RET基因融合；CSCO指南中，将RET检测也作为不可手术Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC患者的Ⅱ级推荐（2B类证据）。在2021年《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》中进一步强调了RET融合的检测的必要性。此外，还发现RET是EGFR TKI和ALK TKI的耐药机制。所以，对于靶向药物耐药的患者，RET基因的检测也很有意义。此外，有研究表明RET基因融合与手术患者预后相关，2021年《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》中也推荐术后明确为浸润性腺癌的患者，除检测常见驱动基因变异（EGFR、ALK）外，应考虑检测包括RET基因融合在内其他罕见基因变异。
目前可用于RET基因检测的方法有很多，包括传统和现代的技术，但每种方法都不是完美的，各有利弊。RET基因融合检测标准和推荐方法还无定论，指南中推荐的检测方法有荧光原位杂交技术（FISH）,实时荧光聚合式酶链式反应（RT-PCR）,二代测序（NGS）。程教授介绍，由于FISH检测不能提供融合伴侣基因的充分信息，需进一步明确定义阳性结果的cut-off值，且有假阳性等情况，因此推荐在NGS或RT-PCR不可及的情况下才考虑使用FISH进行检测。RT-PCR具有快速、简便易行、能同时明确RET已知融合变异类型等优点，但只能检测已知RET融合基因类型，在临床中可能会出现假阴性、低估RET融合发生率的可能。NGS灵敏度比较高，能够检测到包括已知和未知位点在内的所有RET基因易位，还可以同时检测多个其他靶点，能够节约标本，节省检测时间，所以CSCO指南中推荐可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测基因变异情况。
另外，程教授特别提到，在临床实践中应考虑到组织标本的量，建议患者优先选择做多个基因的套餐。小活检标本应优化检测流程，合理设计检测项目和方法，避免二次活检。若组织标本不可及，也可考虑利用cf/ctDNA进行检测，但需要灵敏度高的检测技术，并可能存在假阴性的情况，故临床中应考虑其局限性。
Selpercatinib纳入优先评审实至名归
2021年8月26日，Selpercatinib上市申请被CDE纳入优先审评，有望成为第二个在国内上市的RET抑制剂，对于中国患者来说意义十分重大。程教授介绍，在申报的适应症中，除了RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗外，该药还申请用于需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET基因融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者的治疗。
“Selpercatinib作为一种新型ATP竞争性、高选择性的RET激酶小分子抑制剂，中国人群数据中，经治和初治患者的ORR表现可圈可点，分别为61.1%和87.5%；另外，该药可渗透入中枢神经系统，在临床前模型中已证实在脑部有抗肿瘤活性，LIBRETTO-001全球数据中可以看到脑转移患者颅内缓解率高且缓解持久，ORR高达81.8%，中位缓解持续时间月9.4个月，中国人群中也观察到了高度一致的颅内缓解，ORR为80%，为其临床推广应用又增加了砝码。所以，Selpercatinib此次纳入优先评审，是实至名归，期待政府和企业能共同推进Selpercatinib尽早上市，早日纳入医保目录，增加药物可及性，为中国患者提供更多的治疗选择。”
排版：秦苗
编辑：秦苗
审核：裘佳