结直肠肿瘤预防：锯齿状病变比炎症更重要
2015-10-13 22:42来源：丁香园作者：sikongyinhe字体大小随着结肠镜检查的普及，结直肠癌（CRC）可以得到早期诊断和治疗，但多年来 CRC 的发病率却一直居高不下，越来越多的目光开始投向 CRC 的预防，关于其发病风险的研究与观点也随之火热起来。目前存在的观点主要表现在两方面，一是强调「锯齿状腺瘤途径」在 CRC 发病中的重要性；一是以往公认的 IBD 患者具有 CRC 高发病风险的观念。这两者谁的「功劳」更大？本人窃以为是前者，下面就来摆证据说事实。为什么锯齿状病变比炎症更重要Jess T 等基于丹麦人群的研究发现， UC 患者发生 CRC 的风险在近代人群队列中并未升高 ，而对于 CD 患者，发生 CRC 的风险甚至低于一般人群。然而，合并原发性硬化性胆管炎（PSC）的 UC 患者发生 CRC 的风险较未合并 PSC 者增加了 9 倍，与其他人群相比，UC 发病年龄早的人群发生 CRC 的风险增加。Herrinton L 等的研究显示，在美国，IBD 患者发生 CRC 的风险仅为一般人群平均水平的 1.6 倍。即便增加免疫调节剂的使用及结肠镜筛查，CRC 的发病率并未下降，反而轻度上升 ，提示尚有其他因素参与 CRC 的发生。而 约 15%-20% 的散发 CRC 来源于锯齿状途径的癌变，并已有多项研究证实大型锯齿状息肉（LSPs）与同时 CRC 相关，SSA/Ps 与异时 CRC 相关。近期，来自香港中文大学的 Gao 等在 AJG 上发表了一篇荟萃分析，研究结果显示，锯齿状息肉发生同时结直肠高级别肿瘤（包括高度异型增生的腺瘤和癌）的风险达 2 倍以上，其中属 LSPs 与近端锯齿状息肉（PSPs，定义为位于盲肠至脾曲的锯齿状息肉）的风险最高。Mulder 等病例对照研究结果提示，结肠镜筛查主要用于降低远端 CRC 的风险，而并未能降低近端 CRC 风险。Hiraoka 等的研究发现大型锯齿状息肉多位于近端结肠，且与 CRC 相关。并有多项研究证实，间期 CRC 多发生于近端，且与锯齿状癌变途径有关。故目前观点认为，锯齿状病变对 CRC 的发生起到了重要的作用，而 CRC 的发病率仍居高不下主要与内镜下对锯齿状病变认识不足有关。什么是锯齿状息肉要想弄清楚锯齿状息肉的概念，请大家先看表 1 的内容。表 1 锯齿状息肉的分类
如表 1 所示，大家要注意将锯齿状息肉与锯齿状腺瘤区别开来，锯齿状息肉可分为增生性息肉、腺瘤以及混合型。锯齿状腺瘤是锯齿状息肉的一种亚型，又可进一步分为传统锯齿状腺瘤（TSA）与无蒂锯齿状腺瘤（SSA）。增生性息肉的 3 种亚型均无恶变倾向，TSA 有低度恶变倾向，而与结肠癌关系最为密切者当属 SSA，有较高的恶变倾向。而由于 SSA 与增生性息肉难以区分，文献中常统称为无蒂锯齿状腺瘤 / 息肉（SSA/Ps）。
图 1. A 示隐窝基底部的锯齿状改变，隐窝扩张且平行于粘膜肌层延伸，HEx20；B 示隐窝伸展至粘膜肌层，外观上容易与浸润性肿瘤混淆，HEx20。（图片来源：World J Gastroenterol 杂志）在 SSA/Ps 中，伴有异型增生、位于近端结肠及大于 1 cm 者，癌变风险更高。此外，WHO 定义锯齿状息肉综合征（SPS）的概念为全结肠锯齿状息肉大于 20 个或整个结肠或乙状结肠近端锯齿状息肉大于等于 5 个且要求其中 2 个或 2 个以上直径大于 10 mm，同时患者的一级亲属至少有一个近端锯齿状息肉。SPS 患者发生 CRC 的风险亦大大增加。一级亲属发生 CRC 的相对风险是一般人群的 5 倍，SPS 患者的相对风险为 39 倍。锯齿状息肉如何发展为 CRCSSA 的癌变与传统的「腺瘤 - 腺癌途径」不同，有其特殊的癌变途径，我们称之为「锯齿状途径」。目前认为「CpG 岛甲基化」和 BRAF 肿瘤基因突变是锯齿状途径的主要发生机制。CpG 岛是 DNA 上一个含大量 CpG 双核苷酸的区段，多存在于基因启动子中，正常情况下可通过 CIMP 诱导基因静默。但当抑癌基因的 CpG 岛过分甲基化或癌基因的 CpG 岛甲基化失活时，可促发肿瘤形成。如何识别 SSA/Ps一般普通白光内镜（WLE）下较难辨认 SSA/Ps，多需要特殊内镜的辅助，常用窄带成像技术（NBI）。SSA/Ps 多为无蒂、平坦型病变，其颜色多与背景颜色相似，形态学上更接近于增生性息肉，因此在内镜检查时容易忽略而导致漏诊。故内镜下准确识别 SSA/Ps 是减少结直肠癌发病率的关键步骤。那么，SSA/Ps 在内镜下都有哪些特征呢？Hazewinkle Y 等总结了 SSA/Ps 的内镜下特点，认为：边界不清、积云样表面、NBI 下隐窝内黑点、形状不规则、pit pattern II-O 型腺管开口及正常血管密度为 SSA/Ps 内镜下特点（图 2-5），并将结果发表于 GIE。其中 WLE 与 NBI 下边界不清、积云样表面为 SSA/Ps 的独立预测因素；NBI 下隐窝内黑点、形状不规则也为 NBI 检查时的独立预测因素。
图 2. WLE 及 NBI 显示息肉边界不清，颜色与周围粘膜相似
图 3. 息肉平坦，积云样表面，WLE 下可见隐窝内红点，NBI 下见隐窝内黑点
图 4. 形状不规则，血管密度与背景粘膜相同
图 5. Pit pattern II-O（open）示意图，腺管开放，呈星状延长治疗与随访锯齿状息肉的主要治疗方式为内镜下粘膜切除术（EMR），有研究称由于 SSA/Ps 病变平坦且边界不清，常导致大型 SSA/Ps 切除不完全，因间期癌好发于息肉切除部位。亦有观点认为间期癌与息肉切除不完全有关，为此，来自美国印第安纳大学的 Rex DK 等进行了一项回顾性队列研究，证实 SSA/Ps 经采取粘膜下注射的 EMR 切除后复发率与传统腺瘤相似，结果发表于近期的 GIE 杂志，研究者认为，无需过度担心切除不完全的问题，发现 SSA/Ps 即应行 EMR 治疗。目前，针对 SSA/Ps 的监测间期尚无统一意见，推荐与普通息肉相似，但如若息肉为大型（>10 mm）或位于近端结肠，由于其癌变风险更高，更应密切随访，国外建议 1-3 年复查结肠镜。总结目前的结直肠癌预防，比起炎症如 IBD，更应关注锯齿状病变。锯齿状息肉为 CRC 的癌前病变，通过特殊的锯齿状途径发生癌变，病理学特征为隐窝分支、隐窝基底部扩张，呈 L 型或倒 T 型并水平延伸，内镜下主要特征为边界不清、积云样表面、NBI 下隐窝内黑点、形状不规则，EMR 切除有效，其中 LSPs 和 PSPs 最应密切随访。综上所述，加强结肠镜筛查以及识别锯齿状息肉的能力是降低 CRC 发病率的关键，也是所有内镜医师的努力方向，而对于 IBD 患者，应集中关注具有高 CRC 风险的人群，如合并 PSC 者以及发病年龄早者。