免疫治疗3.0时代已开启，放免联合称霸肝胆领域
随着技术和生物学研究的快速发展，放射治疗(RT)作为一种有效的局部治疗手段在全球范围内的应用越来越广泛。而精准治疗的发展也使得免疫治疗逐渐进入患者视野并被广泛应用。大量的临床和临床前研究数据不断提示局部RT联合ICI治疗增强抗肿瘤免疫应答的可能性。前瞻性研究证实了这两种治疗方式的结合具有良好的临床效果。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的获批使得联合治疗异军突起，各种联合的方案层出不穷，但无论是哪种联合方案都已显示出不错的疗效。今天我们就带大家看一下放免联合在肝胆肿瘤中的应用！
01
肝癌：
免疫治疗前/过程中接受放疗均可显著延长总生存
在研究期间，76名患者接受了至少一个周期的纳武利尤单抗治疗晚期HCC。76例患者中，54例患者在纳武利尤单抗治疗前(49例，64.5%)或治疗期间(12例，15.8%)至少接受过一次肝细胞癌放疗。在纳武利尤单抗治疗期间接受放疗的12例患者中，有7例在纳武利尤单抗治疗前也接受了放疗。
在9例患者观察到部分缓解，但没有患者表现出完全缓解(客观缓解率11.8%)。在9例出现部分缓解的患者中，8例有既往/同期放疗史，1例没有(14.8% vs 4.5%，P= .27)。
随访中，根据RECIST v1.1标准，所有患者6个月OS率和PFS率分别为51.8%和22.0%，12个月时分别为46.2%和19.1%。放疗联合纳武利尤单抗与PFS（P=0.008）和OS（P=0.007）显著相关。
然而，在纳武利尤单抗治疗前/期间接受放疗的患者，在放疗和纳武利尤单抗开始治疗的时间间隔为30天和90天，其生存结局没有差异。此外，在这些患者中，放疗的剂量大小并不是影响PFS和OS的重要预后因素，尽管在剂量高于5Gy的患者中，OS率会稍高一些。此外，根据RT的靶区(肝内或肝外病变)，PFS或OS没有差异。
在PFS的单因素分析中，Child Pugh B级或C级是具有统计学意义的不良预后因素(P<0.001)。另一个影响PFS预后的重要因素是在纳武利尤单抗单抗治疗之前或期间联合放疗(P = .008)。在多因素分析中，Child - Pugh分级(P < .001)和联合放疗(P = .03)作为PFS的预后因素也具有同样的意义。
在OS的单因素分析中，AFP水平>200 ng/mL(P = .01)和Child‐Pugh B级或C级(P < .001)是具有统计学意义的不良预后因素。在纳武利尤单抗治疗前或治疗中联合放疗也是一个有统计学意义的OS预后因素(P = .007)。在多因素分析中，Child - Pugh分级(P < .001)和联合放疗(P = .03)作为OS的预后因素也具有同样的意义。
该研究揭示了在纳武利尤单抗治疗之前和/或期间接受放疗的晚期HCC患者具有显著更高的PFS和OS，且毒性一般可接受。除了在肝癌中的优异疗效，近日，放免联合在胆管癌的治疗中也显示出了不俗的实力。
02
胆管癌：
放免联合一线治疗总生存超26个月
患者基本情况
患者男性，68岁，于2018年1月入院，主因黄斑增多、巩膜黄疸、腹胀20余天，体重减轻了大约10公斤。查体见深部黄疸，可触及左锁骨上淋巴结。ECOG评分为3分。
实验室检测总胆红素(TB)为707.9 umol/L，CA19-9超过12000 U/mL，AFP <20 ug/L：磁共振成像(MRI)在肝第四节(S4)和S5发现一个47×42mm的占位性病变和总胆管肿块，怀疑ICC。随后接受正电子发射断层扫描(PET)：显示肺、腹部淋巴结和左侧颈部淋巴结多发转移。肝脏病变的组织切片检查发现大量腺癌的管状结构和纤维性造口。免疫组化分析显示：CK(+)， CK7(+)， CK20(弱+)，Ki-67(3%+)。确诊为ICC IV期，推测存活时间只有3-5个月。
抗肿瘤治疗经过
2018年2月，患者接受K药200mg，每月一次治疗。经2个周期免疫治疗后，患者症状缓解，PS改善。肝病变的大小略缩小至38 × 33 mm，但CA-199仍大于12.000 U/ml。6个周期后，PS评分为1，CA-199下降到4620.49 U/ml。CT增强扫描显示肝脏病变缩小至32×23mm。然而，肺转移的数量增加，这表明对免疫治疗的混合反应。
继续进行抗PD-1免疫治疗，同时采用放射治疗控制肝脏和肺部病变，剂量分别为50.0 Gy和48.0 Gy。所有可见肿瘤在随访中逐渐缩小，3个月后移除PTCD。
目前，经过26个月的治疗，患者生存质量高。无任何症状，PS评分为1。病人体重恢复了5公斤。所有肿瘤生物标志物包括CA19-9水平均正常。最新的影像学检查显示肝脏病灶，淋巴结转移，以及肺转移的不可见迹象，实现了完全缓解（CR）。
该患者接受抗PD-1免疫治疗与放疗联合治疗作为一线治疗，并达到完全反应，生存时间延长。这表明它们具有协同抗肿瘤的作用，并具有广阔的联合治疗前景。放免联合治疗在肝胆领域的临床数据和疗效值得进行进一步的研究。
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