Microbiome | 膳食果糖诱导的肠道生态失调促进小鼠海马神经炎症：短链脂肪酸的作用
推荐：江舜尧
编译：赵圆圆
编辑：十九
南京大学生命科学学院药物生物技术国家重点实验室李建梅、孔令东等人于2019年6月29日在微生物顶级期刊Microbiome发表题目为《Dietary fructose-induced gut dysbiosis promotes mouse hippocampal neuroinflammation: a benefit of short-chain fatty acids》的文章，该研究揭示了肠道微生物群和肠上皮屏障的改变是高果糖饮食诱导的海马神经炎症的原因，加深了与西式饮食相关的神经元损伤的理解，提出了通过补充SCFAs或膳食纤维来降低神经退行性疾病风险的干预新策略。
文章摘要
研究背景：西式饮食引起神经炎症，损害人和动物的情绪和认知行为。团队先前的研究表明，高果糖饮食导致动物海马神经炎症反应和神经元丢失，但其潜在机制尚不清楚。由此，本文基于肠道微生物群和肠上皮屏障的改变，探究了高果糖饮食引起海马神经炎症的原因。
结果：高果糖饮食可引起C57BL/6N小鼠海马神经炎症反应、反应性胶质增生和神经元丢失。用广谱抗生素去除肠道微生物群可抑制果糖喂养小鼠的海马神经炎症反应，但这些动物仍表现出神经元丢失。此外，在果糖喂养的小鼠体内观察到肠道微生物群组成改变，短链脂肪酸（SCFAs）减少，肠上皮屏障损伤，含6个（NLRP6）炎症性功能障碍的结节样受体家族pyrin结构域，高水平的血清内毒素和FITC-葡聚糖。值得注意的是，SCFAs和吡格列酮（一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂）塑造了肠道微生物群，改善了果糖喂养小鼠的肠上皮屏障损伤和NLRP6炎症功能障碍。此外，SCFAs介导的NLRP6炎症激活被组胺（一种细菌代谢产物）抑制在离体结肠外植体中，并在NLRP6 siRNA转染的小鼠CT26结肠癌细胞中受到抑制。然而，吡格列酮和GW9662（一种PPAR-γ拮抗剂）对SCFAs介导的NLRP6炎性体激活没有影响，表明SCFA可以独立于PPAR-γ活化而刺激NLRP6炎性体。SCFAs和吡格列酮可预防果糖诱导的小鼠海马神经炎症反应和神经元丢失。此外，SCFAs还激活了对照小鼠海马DG中的结肠NLRP6炎症小体和DCX+新生神经元。
结论：肠道生态失衡是高果糖饮食诱导的C57BL/6N小鼠海马神经炎症的一个关键因素，可能是由肠道上皮屏障受损介导的。结肠NLRP6炎症小体缺陷可导致肠上皮屏障受损。SCFAs可以刺激NLRP6发挥抗炎作用，改善肠上皮屏障的损伤，从而起到保护海马神经炎症和神经元丢失的作用。
文中主要图片说明
图 1减少肠道微生物群抑制了海马神经炎症，但未能逆转高果糖饮食喂养的C57BL / 6N小鼠的神经元损失。a. 海马中的TNF-α，IL-1β和IL-6 mRNA水平（n = 6）。b. 海马DG中具有核复染剂（蓝色）的Iba-1阳性细胞（红色），DCX阳性细胞（绿色），NeuN阳性细胞（红色）和GFAP阳性细胞（绿色）的代表性免疫荧光图像和定量分析。C对照组，F1八周果糖喂养组，AB抗生素治疗组。
图2 高果糖饮食诱导C57BL / 6N小鼠的肠道生态失调、SCFAs减少和结肠上皮屏障损伤。a. 基于细菌OTU相对丰度的PcoA分析。b. 细菌群落的多样性指数Chao1。c. 门水平的菌群相对丰度。d. 粪便样品中的SCFA浓度（n=7）。e. 结肠组织病理学（50μm）。f. 内毒素和血清中的FITC-葡聚糖水平（n=8）。g. 结肠上皮细胞的代表性透射电子显微照片（1μm）, 箭头表示两个相邻细胞之间的间隙连接，星号表示上皮细胞中的线粒体。h. 结肠组织中Muc2，occludin和ZO-1蛋白水平的免疫印迹分析（n=6）。
图3 SCFA和吡格列酮在高果糖饮食喂养的C57BL / 6N小鼠中形成肠道生态失调并改善肠上皮屏障损伤。a. 基于细菌OTU相对丰度的PcoA分析。b. 细菌群落的多样性指数Chao1。c. 门水平的菌群相对丰度。d. 结肠组织病理学（50μm）。e. 血清中的内毒素水平（n=8）。f. 结肠上皮细胞的代表性透射电子显微照片。g. 结肠组织中Muc2，occludin和ZO-1蛋白水平的免疫印迹分析（n=6）。
图4 高果糖饮食导致C57BL / 6N小鼠的结肠NLRP6炎性体功能障碍，由SCFAs改善。在小鼠结肠组织免疫印迹分析NLRP6，NLRP3，caspase-1 P10 / P45（a）和IL-18产生（b）（n = 6）。培养的离体结肠外植体（c）（n = 6）和来自三个独立实验的小鼠结肠CT26细胞（d）。数据表示为平均值±SEM。* p <0.05，** p <0.01，*** p <0.001表示显着差异。C对照组，F1 8周果糖喂养组，F2 12周果糖喂养组，AB抗生素治疗组，S SCFAs治疗组，P吡格列酮治疗组，H组胺治疗组，G GW9662治疗组。
图5 SCFA和吡格列酮在高果糖饮食喂养的C57BL / 6N小鼠中抑制海马神经炎症并防止神经元丢失。a. 海马中的TNF-α，IL-1β和IL-6 mRNA水平（n = 6）。b. 在海马DG中具有核复染剂（蓝色）的Iba-1阳性细胞（红色），DCX阳性细胞（绿色），NeuN阳性细胞（红色）和GFAP阳性细胞（绿色）的代表性免疫荧光图像和定量分析。C对照组，F2 12周果糖喂养组，S SCFAs治疗组，P吡格列酮治疗组。
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