实力靶点PI3K：诸侯争霸，剑走奇峰
磷酯酰肌醇-３-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）家族是一类特异性催化磷酯酰肌醇３位羟基磷酸化，并产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的一类激酶[1]。PI3K及其下游分子信号蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）所组成的信号通路是哺乳动物最重要的细胞内信号通路之一，对多种重要生理功能至关重要，包括细胞周期、细胞存活、蛋白质合成和生长、代谢、运动和血管生成。
PI3K-AKT-mTOR 通路在导致细胞增殖、存活和血管生成的众多血液瘤或实体瘤中发挥着关键作用，包括乳腺癌、头颈癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌和上皮样鳞状细胞瘤等实体瘤；以及套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤等血液瘤。肿瘤治疗之外[3]，PI3K信号通路也常与葡萄糖代谢、炎症发生、免疫等多个疾病领域相关。
PI3K的发现和分类
1980 年代中期，人们对基于受体刺激的膜脂磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PtdIns (4,5)-P2）通过磷脂酶C (PLC) 进行水解的细胞信号系统产生了极大兴趣。该反应产生所谓的第二信使甘油二酯 (DAG) 和肌醇-1,4,5-三磷酸 (Ins(1,4,5)-P3)，并通过激活蛋白激酶 C 将信号传播到细胞内部。1988年，Cantley团队联合Downes领导的小组，合作发现这种癌蛋白相关激酶实际上是一种“磷脂酰肌醇-3-激酶”，能够在体外磷酸化磷脂酰肌醇中肌醇环的3-OH 基团，生成先前未知的脂质PtdIns(3)P。
随着研究进展，普遍认为存在单独的“管家（housekeeping）”调节磷脂酰肌醇-3-激酶的不同功能，负责 PtdIns(3)P 的合成。因此，采用PI3K来表示“磷脂酰肌醇-3-激酶”，此后相关的亚基也被陆续披露，并逐步清晰了PI3K的功能和作用 [4-7]。
参考文献[4]
PI3K作为脂质激酶家族，可根据其结构和底物特异性分为三个主要类别（I、II 和 III 类）。I 类 PI3K 又分为IA类和IB类两个主要亚类，其中IA类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，由其相对应的催化亚基p110 (p110α、p110β、p110δ)和调节亚基p85组成；IB类(PI3Kγ)则由催化亚基p110γ和调节亚基p101或p87组成。
II 类 PI3K 包含三种同工型：PI3K-C2α、PI3K-C2β和 PI3K-C2γ。II 类 PI3K由于具有RAS结合域（RBD）、螺旋结构域和催化结构域，也被称为单体脂质激酶，不存在调节亚基。III 类PI3K VPS34与作为调节亚基的膜相关VPS15 形成异二聚体。此外，一些研究也认为，mTOR属于PI3K相关激酶的IV类[8-9]。
I类PI3K（p110α、p110β、p110δ、p110γ）是与人类癌症最相关的类型，II类PI3K有助于调节膜运输，III类PI3K主要在内吞、吞噬和胞内运输中起作用[9]。PI3K的研究始于20世纪80年代，并在1994年就发现了首个PI3K抑制剂，不过，直到2014年，才迎来首个PI3K抑制剂Idelalisib（Zydelig®）的上市。
PI3K抑制剂的市场角逐
2014年之后，随着Copanlisib、度恩西布等药物的相继上市，全球上市的 PI3Ki达到5款。2021年，中国PI3Ki或将进入收获之年，拜耳、石药集团和璎黎药业（恒瑞）相继提交上市申请，阿诺医药的Buparlisib也进展至III期临床。
目前，上市的PI3Ki以血液瘤为主，国内的3款PI3Ki也提交了滤泡性淋巴瘤 (FL)的上市申请。不过，在该适应症中，已上市的PI3Ki均为三线及以上用药。
国内市场的PI3Ki能否在复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)取得商业成功，仍有待观察。毕竟，作为首个上市的PI3K抑制剂，艾德拉尼在血液瘤领域的销售额逐年下降，2020年更是下降30%，为吉利德仅贡献7200万美元。
不过，国内PI3Ki未上市就已经面临激烈竞争。首先，3款同类药物之间必然存在正面交锋，末线用药中更是存在多个非专利期药物（如环磷酰胺），PI3Ki的定价将备受挑战；其次，一线药物来那度胺、利妥昔单抗、苯达莫司汀、替伊莫单抗等药物在滤泡性淋巴瘤 (FL)中显示了良好的临床获益，也就相应的推迟或减少了接受PI3Ki等后线用药的时间与患者人数。加之，近期NMPA批准奥妥珠单抗用于一线、二线治疗FL，即便在二线治疗中，奥妥珠单抗也显示了超长的中位生存期获益（29.2 m）；诺华Kymriah治疗复发/难治性FL，一次性输注就达到66%完全缓解率和86%总体缓解率，安全性也得到极大改善。
pan-PI3Ki挑战实体瘤：
差异化的竞争策略
选择性PI3Ki普遍认为具有更好的安全性。然而，率先上市的2款选择性PI3K抑制剂，并没有表现出安全特质，艾德拉尼 (idelalisib)和石药集团引进的度恩西布（duvelisib）均被FDA给予黑框警告[10]。其他选择性抑制剂也不同程度面临严重或致命性的感染、腹泻或结肠炎、肺炎、肝毒性、皮肤反应、高血糖/高血压等，需要监测甚至停止用药[11]。因此，并不存在绝对安全的药物，更多是要进行疗效和不良事件之间的平衡管理。
此外，不同于艾德拉尼在血液瘤领域的低迷表现，诺华开发的高选择型PI3K抑制剂阿吡利塞在乳腺癌市场的战绩反而令人耳目一新。阿吡利塞在2019年上市，第2年的销售额便激增176%，达到了3.2亿美元。
因此，PI3K抑制剂针对实体瘤的商业价值或许更令人期待。国内，阿诺医药引进开发的Buparlisib就是一款针对实体瘤开展研究的泛PI3K抑制剂药物。从适应症上看，Buparlisib体现了PI3Ki临床开发上的差异化选择，其率先开展用于治疗头颈部鳞状细胞癌的临床研究，并且进展至临床Ⅲ期。
资料显示[12]，在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中，由于EGFR活化、编码p110а催化亚基的基因（PIK3CA）突变（8.6%）、扩增（14.2%）和PI3K过表达（27.2%），导致PI3K/AKT/mTOR信号通路在超过90%的HNSCC中激活。一项小样本的全外显子测序数据也表明，PI3K通路是HNSCC最常发生突变的致癌通路 (30.5%)[13]。TCGA的数据同样显示，HNSCC是PIK3CA过表达的TOP5瘤种。
来源：TCGA
头颈癌是对上呼吸消化道、涎腺、甲状腺等部位一系列癌症的总称。其中，90%属于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，通常也是由口腔、咽部和喉部的粘膜上皮发展而来，每年新发患者接近70万例,是全球第六位多发性瘤种[14-16]。吸烟和饮酒，是除人乳头瘤病毒（HPV）感染之外，已知的HNSCC风险因素。
HNSCC 发病部位解剖示意图（来源：参考文献16）
2016年，FDA批准PD-1免疫检查点抑制剂用于铂类治疗无效的复发性HNSCC，为二线治疗提供新的治疗选择。2019年之后，NMPA也相继批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展，且肿瘤PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颈部鳞癌。PD-1疗法的获批，是2006年以来HNSCC患者的首个新疗法。当前国内HNSCC患者在手术和放疗之外，更多的仍是以铂类、紫杉醇类和西妥昔单抗治疗为主。随着帕博利珠单抗联用化疗或单药被FDA批准用于HNSCC的一线治疗，国产PD-1也在全速推进该适应症的临床试验，甚至已经前移至辅助治疗。因此有理由相信，免疫检查点抑制剂将成为国内未来HNSCC一线治疗的重要选择。然而，对于PD-1不耐受、未响应或者复发患者而言，又将成为新的挑战，二线治疗也将面临空缺。
当前，局部复发作为这些治疗手段的失败形式，通常与肿瘤的抗性，特别是放射抗性相关。PI3K/AKT/mTOR通路是放疗抵抗的关键机制之一，该通路的激活转导可能增强了DNA修复机制[17-18]。Buparlisib作为一款pan-PI3K抑制剂，已经完成了HNSCC患者的初步临床验证。
BERIL-1是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，在全球18个国家的58个中心纳入158例铂类治疗期间或之后出现疾病进展的HNSCC患者，随机(1:1) 接受口服Buparlisib (100 mg，QD) 或安慰剂，并联合紫杉醇，28 天为一个治疗周期。主要终点是研究者根据实体瘤反应评估标准（1.1 版）评估的无进展生存期。结果显示，Buparlisib 组的中位无进展生存期为4.6个月，安慰剂组为3.5个月，风险比为0.65。
来源：参考文献[19]
关键次要终点中位总生存期（mOS）也达到了研究终点。Buparlisib 组的mOS为10.4个月（95%CI 7.3-12.8），而对应的安慰剂组为6.5个月（95%CI 5.3-8.8）。
来源：参考文献[19]
Buparlisib 组的客观反应率也明显高于对照组，基于局部放射学评估计算，Buparlisib 组（57/71[80%]）肿瘤缩小的患者比例也高于安慰剂组（41/74 [55%]）。
安全性方面，Buparlisib 组62例(82% vs 72%)患者报告了3-4 级不良事件。最常见的3-4级不良事件是高血糖症（22% vs 3%）、贫血（18% vs 12%）、中性粒细胞减少（17% vs 5%）和疲劳（8% vs 10%）。疾病进展是最常见的死亡原因（12% vs 14%），其他治疗期间导致死亡的原因还包括：感染（3% vs 1%）、心脏疾病（1% vs 3%）、呼吸系统疾病（1% vs 3%）等，未发现疑似与治疗相关的死亡病例。
结语
当前，国内同质化竞争日益激烈，产品的差异化潜质和适应症选择将成为致胜的一个关键因素。而作为临床严重缺乏创新疗法的疾病领域，特别是针对现有疗法的主要耐药机制，PI3K抑制剂有望为HNSCC 的临床治疗提供更好的治疗选择。
就PI3K抑制剂细分赛道而言，Buparlisib剑走奇峰，避开了已经竞争激烈的血液瘤领域，转而开发存在临床需求的实体瘤领域，不失为明智选择。2021年4月，阿诺医药宣布Buparlisib (AN2025) 联合紫杉醇治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的全球III期研究开始首例患者给药，成为在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)这一细分适应症上开发进度最快的PI3K抑制剂。Buparlisib能否在HNSCC患者中继续提供临床获益，并帮助阿诺医药在PI3K的竞争中杀出重围，占得一席之地，我们拭目以待。
参考文献：
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[10] COPIKTRA (duvelisib)、ZYDELIG® (idelalisib)上市资料，来源FDA
[11] ALIQOPA™ (copanlisib)、PIQRAY® (alpelisib)、UKONIQ™ (umbralisib)上市资料，来源FDA
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[13] Vivian W.Y. Lui,et al. Frequent Mutation of the PI3K Pathway in Head and Neck Cancer Defines Predictive Biomarkers. Cancer Discov; 3(7); 761–9
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