重磅！脂肪肝新指南发布
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前世界上最常见的肝脏疾病，全球范围内的人群患病率大约25%，即每四个人中就有一个人患有NAFLD。NAFLD这一术语在1980年被提出，用于描述不合并过量饮酒的肝脏脂肪过度沉积。顾名思义，NAFLD的诊断是“排除性诊断”——影像学或组织病理学发现的肝脏脂肪样变、排除过量饮酒以及除外其他病因引起的肝脏脂肪沉积和其他慢性肝病。随着对疾病认识的不断深入，越来越多的证据显示NAFLD是一组高度异质性的疾病，与代谢功能障碍密切相关，而“非酒精性”并不能反应疾病本质及其驱动因素；关于是否应进行重新命名的讨论已持续了十余年。
2020年3月，国际专家组成的专家小组在Gastroenterology发布声明，提出以新命名“代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver Disease，MAFLD）”取代NAFLD术语。随后，22个国家的国际专家组成的专家小组在Journal of Hepatology发布专家共识，提出了MAFLD诊断和定义的新标准。亚太肝脏研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver,APASL）采纳了这一新共识的建议，于10月发布了《代谢相关脂肪性肝病诊断和管理临床实践指南》1。该指南涵盖了MAFLD的流行病学、诊断、筛查、评估和治疗的各个方面，本文将选取其中部分内容进行解读。
01. MAFLD流行病学
02. MAFLD管理流程图
03. MAFLD定义和诊断
04. MAFLD的治疗与展望
05. 特殊人群的管理
基于几项大规模人口研究的证据表明，过去30年中，亚太地区MAFLD的患病率呈指数级增长。2019年发表的一篇对亚洲地区超过1300万人群数据的荟萃分析显示，MAFLD患病率为29.62%。由于不同国家人群之间遗传背景和生活方式的差异，可以预见MAFLD的患病率也会存在显著不同，但共同的特征是患病率在近几十年呈快速增高趋势。
MAFLD的新诊断标准基于肝脂肪变性的证据（肝组织学、非侵入性生物标志物或影像学），以及以下三种情况中至少一种：①超重或肥胖；②2型糖尿病；③≥2种代谢功能障碍的表现（详见上图代谢异常风险因素）。可以看出，这是基于代谢功能障碍这一关键驱动因素的“肯定性”诊断标准，无需考虑饮酒或其它伴随的肝脏疾病。
根据新的定义和诊断标准，MAFLD不再是一个排除性的诊断，因此可以与其它肝病共存。混合病因的患者可能与单一病因者有不同的疾病自然史和治疗反应。MAFLD可能会加速酒精性肝病（ALD）和慢性乙型肝炎患者的肝病进展，并协同诱导肝硬化甚至肝细胞肝癌（HCC）发展。因此，应仔细评估MAFLD患者可能并发的肝病。相应地，MAFLD潜在的代谢功能障碍可能会增加其他肝病患者发生代谢和心血管事件的风险。
证据等级：A-高质量；B-中等质量；C-低或极低质量；推荐等级：1-强烈推荐；2-较弱推荐。
亚洲人群中MAFLD的危险因素与西方人群相似。尽管亚洲人群的平均BMI较西方人群低，但亚洲人更容易出现内脏脂肪沉积和中心性肥胖。因此在相同BMI时，亚洲人可能存在更高的肝脂肪含量和胰岛素抵抗水平。
MAFLD的常见危险因素
注：上述危险因素中多数只是与MAFLD具有相关性，很难判定因果关系
非侵入性检查（non-invasive tests,NITs）可以被用于MAFLD的诊断、疾病严重程度的评估、疾病进展和治疗反应的监测。指南对肝脂肪变性、脂肪性肝炎和肝纤维化阶段使用NIT的总体价值及具体方法进行了概述。
*指南推荐的肝纤维化非侵入性诊断工具：①简单纤维化评分：AST-血小板比率指数(APRI)、纤维化-4指数(FIB-4)和非酒精性脂肪肝纤维化评分(NFS)。②纤维化特异生物标志物：ELF（enhanced liver fibrosis panel），Pro-C3，ADAPT指数。③影像生物标志物：通过VCTE测定肝脏硬度（Liver stiffness measurement, LSM）。
尽管NIT在近些年取得了很多进展，肝活检仍然是脂肪性肝炎及纤维化诊断和分期的金标准，尤其是临床表现不典型、NIT诊断结果处于临界值以及NIT结果与临床情况不符时。此外，组织病理学上脂肪性肝炎的缓解和纤维化改善仍然是2b/3期药物临床试验的关键替代终点。指南对MAFLD或疑似患者的肝活检适应证进行了推荐。
理想的MAFLD治疗不仅应减少肝脂肪变性和肝损伤，还应改善与MAFLD密切相关的代谢异常及心血管风险。生活方式干预，包括饮食、减重和结构性运动干预，仍然是MAFLD的一线和基础治疗手段。
通过生活方式干预和减重可以降低肝脂肪含量，减轻脂肪性肝炎和纤维化，改善患者生活质量。
生活方式干预的总体目标是通过低热量饮食（每日减少500-1000kcal热量摄入）以达到体重的逐渐减轻（最多1kg/周）。目前尚无强有力的证据支持某种特定的饮食模式。
MAFLD患者倾向于摄入含糖饮料、饱和脂肪和胆固醇的高能量密度食物，但缺乏新鲜水果、膳食纤维、绿色蔬菜和ω-3不饱和脂肪酸摄入。因此低碳水饮食、低脂饮食和地中海饮食可能值得推荐，尤其是地中海饮食已被证实具有心血管疾病一级预防的效果。含高动物蛋白或植物蛋白的等热量饮食也可能有获益。但是，这些饮食模式对长期结局影响的差异尚无证据。此外，近期的一项荟萃分析显示经常喝咖啡可能降低MAFLD和肝纤维化的风险。
运动对于MAFLD及其它代谢疾病患者的有益作用是毋庸置疑的，但是对于肝脏健康而言最佳的运动量、运动类型和运动强度仍有争议。
对于普通成年人而言，体力活动指南建议每天进行30分钟中等强度运动，每周至少5天（总量≥150分钟/周）或每天进行至少20分钟高强度运动，每周至少3天（总量≥75分钟/周）。此外，还推荐每周进行2-3天的抗阻运动和2天以上的柔韧性运动。
目前还不应将减肥手术作为MAFLD患者的常规治疗手段之一。许多接受减肥手术的患者合并有MAFLD，因此一些回顾性和前瞻性的队列研究中观察到了减肥手术对MAFLD的潜在治疗效果，包括肝脂肪变性的缓解、脂肪性肝炎的消退以及纤维化的改善。但是，由于缺乏减肥手术与其它干预措施对比的随机对照研究，因此还难以明确判断其作为MAFLD治疗选择的利弊。此外，由于MAFLD相关肝硬化的患者围手术期风险高，应特别谨慎选择减肥手术治疗。基于目前证据，满足以下两个标准的MAFLD患者才考虑进行减肥手术：①存在其它适应证（例如BMI>35kg/m2或亚洲人群BMI>30kg/m2）；②无肝硬化，或有代偿期肝硬化的证据但并未伴发门静脉高压。
目前尚无任何药物被FDA或EMA批准MAFLD适应证。一些已上市药物在临床试验中显示了对MAFLD的治疗效果。
对于如何监测MAFLD患者疾病进展和治疗反应，目前还没有公认的最佳策略。理想的最佳监测计划应包括常规生化检查、共病评估和肝纤维化监测。考虑到纤维化的严重程度是肝脏相关结局和死亡率的主要预后决定因素，进展期纤维化患者最需要进行密切的监测。
MAFLD患者在临床实践中的监测方案
在过去几年中，随着对MAFLD发病机制研究的深入，MAFLD药物治疗的新靶点不断涌现。截止2019年底，据估计有196种MALFD候选药物处于不同研发阶段。下表列出了进入3期临床试验阶段的药物。
总体而言，MAFLD新药在临床试验中显示出的疗效低于预期，这可能与MAFLD复杂的病理生理机制相关，同时作用于多个疾病驱动因素的联合药物治疗策略、基于药物作用机制进行患者分层、不同治疗组之间生活方式干预手段的标准化以及一些创新性临床试验设计可能有助于药物的加速开发。
瘦型MAFLD
虽然超重/肥胖与MAFLD的发生和发展密切相关，但在MAFLD人群中，仍有40.8%不合并肥胖，19.2%的人BMI未达到超重标准，称为瘦型（Lean）MAFLD。瘦型MAFLD患者尽管BMI不高，但常有内脏性肥胖、肌少症和近期体重增加。在多个国家和人种中进行的研究发现，对于瘦MAFLD患者，生活方式干预和体重减轻同样可以有效缓解MAFLD。
儿童MAFLD
儿童MAFLD是儿童肝病最常见的类型，其治疗应该包括肝病本身的治疗，并管理潜在的肥胖及其相关并发症。虽然二甲双胍、维生素E、ω-3脂肪酸补充剂和益生菌等药物在儿童中进行过相关研究，但现阶段生活方式干预仍然是儿童MAFLD唯一的预防和治疗策略。
参考文献
1. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic associated fatty liver disease. Hepatol Int . 2020 Oct 1. doi: 10.1007/s12072-020-10094-2.
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