神经病学综合征：脑-眼-耳综合征（brain, eye, ear syndromes）
中枢神经系统症状，视觉障碍和听力缺损，此三联征是临床上经常遇到的情况。其中，免疫介导的疾病所占比例较大，如Susac综合征，Cogan综合征，Vogt-小柳原田综合征，脱髓鞘疾病（包括多发性硬化或视神经脊髓炎谱系疾病等），风湿免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮，干燥综合征，白塞病和结节病等）。有学者提出了“脑-眼-耳综合征（brain, eye, ear syndromes，BEE syndromes）”这一新名词。Susac综合征（Susac syndrome）Susac综合征是一种罕见的血管内皮病，典型的临床三联征为“急性脑病、视网膜分支动脉闭塞（branch retinal artery occlusion，BRAO）和听觉受损（感音神经性听力丧失）”。迄今全球共有300余例报道，估计发病率0.14/100000，主要分布于北美与欧洲，男女发病比例约为1:3.5，发病年龄为7-72岁，但最常见于20-40岁。相关链接神经病学综合征：Susac综合征（Susac Syndrome）神经指南：Susac综合征的诊断标准Vogt-小柳原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）又称Vogt-小柳原田病或特发性葡萄膜大脑炎。该病在眼部主要表现为肉芽肿性全葡萄膜炎，全身的表现主要有皮肤和毛发的改变，神经、听觉系统异常等，是国内常见的葡萄膜炎类型之一。中枢神经系统受累包括假性脑膜炎、偏瘫等脑实质受累的表现以及横贯性脊髓炎等。相关链接神经病学综合征：Vogt-小柳原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome）
（图1：Susac综合征和Vogt-小柳原田综合征；A：Susac综合征患者FLAIR可见皮质和皮质下白质点状高信号，胼胝体经典“雪球样”病变[实线箭]；胼胝体内邻近膝部隐约可见“轮辐状”病变；可见大脑半球和小脑软脑膜不规则强化[虚线箭]；B：FLAIR可见双侧大脑半球皮质下白质高信号[箭]；C：DWI可见T2高信号病灶弥散受限[箭]；D：眼底荧光血管造影[FFA]可见特征性的视网膜分支动脉闭塞[实线箭]和长片状小动脉壁高荧光显像[虚线箭]；E：Vogt-小柳原田综合征患者眼底照相可见急性期继发于视网膜下积液的多发浆液性视网膜脱离[箭]；F：FFA可见典型的“满天星”外观（箭头），与荧光素泄露有关，与脉络膜炎区域一致，表现在视网膜色素上皮细胞水平，导致视网膜下腔内造影剂积聚；G：增强MRI可见小脑软脑膜强化；H：光学相干断层扫描[OCT]可见视网膜下积液[箭]）Cogan综合征（Cogan syndrome）Cogan综合征是一种累及眼、前庭听觉系统的自身免疫性疾病，主要表现为非梅毒性基质性角膜炎、前庭功能障碍、突发听力下降以及系统性血管炎。最常见的神经系统症状为头痛，也可见脑膜炎、脑炎、精神异常、昏迷、癫痫发作、脊髓病、周围神经病和脑梗死。70％的患者有全身多系统受累，被认为继发于中-大血管的血管炎。1945年美国眼科医生Cogan详细描述了4例听觉-前庭障碍伴发非梅毒性基质性角膜炎的病例，将其命名为Cogan综合征。典型表现为：①眼部的非梅毒性基质性角膜炎（可伴有结膜炎或结膜下出血或虹膜炎）；②类似梅尼埃综合征的听觉-前庭功能障碍，即突然的恶心、呕吐、耳鸣、眩晕，伴有逐渐的听力损失（通常在1-3个月进展为耳聋）；③上述症状①和②发作时间间隔在2年内。1980年Haynes等提出了非典型Cogan综合征这一分类，主要表现为：①非典型的眼部炎症（可伴或不伴有基质性角膜炎）和典型的听觉-前庭功能障碍；②典型的眼部炎症和2年内非类似美尼尔综合征的听觉-前庭功能障碍；③典型的眼部炎症和前庭听觉症状发作间隔>2年。据文献报道，Cogan综合征发病率不高，多见于青壮年，无性别差异，大多为白种人，病因尚未明确。此病在ChapelHill 2012年血管炎新分类中属于变化血管的血管炎。白塞病（Behcet's disease）白塞病又称为贝赫切特病，是一种反复发作的累及多系统的炎症性疾病，包括口腔溃疡、生殖器溃疡和葡萄膜炎三联征，由土耳其皮肤病学家Hulusi Behcet于1937年首次报道。白塞病好发于古丝绸之路途经地区，包括远东、中东和地中海地区，故也被称为“丝绸之路病”。眼部病变在BD中的发病率约为45%-90%，在男性患者中高发，且与疾病的严重程度相关，通常情况下在口腔和生殖器溃疡后2-3年出现，但在 10%-20% 患者中可为疾病的首发症状。葡萄膜为最常受累部位，可表现为前葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，其他病变还包括视网膜血管炎、结膜炎、结膜溃疡、巩膜炎和白内障。临床表现为视物模糊、畏光流泪、飞蚊症、结膜充血等。
（图2：Cogan综合征和白塞病；A：Cogan综合征患者的眼部照片；B：同一患者裂隙灯检查可见基质性角膜炎，无见于先天性梅毒患者的深部基质血管形成表现；C：增强MRI可见左侧耳蜗[实线箭]和内听道/第八对颅神经强化[虚线箭]；D：T2WI可见白塞病患者脑干和小脑萎缩、右侧脑桥和延髓信号增高[实线箭]延伸至右侧小脑脚[虚线箭]，病灶跨过中线；E：白塞病晚期右眼FFA可见视网膜血管和视神经乳头造影剂渗出[箭头]；F：白塞病右眼视网膜可见小出血灶[白箭]和局灶性苍白缺血区[黑箭]；G：白塞病右眼包括中央凹的OCT；可见因细胞外水肿[黑箭]、视网膜下积液[白*]和细胞内水肿/视网膜内血液出现高反射[黑*]所致的视网膜增厚）相关链接神经指南：神经白塞病诊断与治疗的国际共识神经影像：神经白塞病结节病结节病是一种病因和发病机制不明的肉芽肿样疾病，可累及多个器官，常累及肺脏，表现为双侧肺门淋巴结肿大和肺内浸润，此外也可表现为眼部、皮肤浸润，也会累及肝脏、脾脏、淋巴结和涎腺等。结节病的发病情况因年龄、种族、性别而异，不同种族的患病率差异较大，黑色人种发病率较高，且病情常比白色人种严重。女性患者多见，好发于年龄小于40岁的成年人。结节病可以累及眼的任一部位，可以在结节病的过程中随时发生。葡萄膜炎是结节病最常见的眼部表现，多达三分之一的结节病葡萄膜炎患者没有症状，也有的患者出现视力受损。葡萄膜炎常发生在前房，可引起视力模糊、红眼、眼痛或光斑等症状。通过裂隙灯进行的眼部检查常显示乳头表面的虹膜结节（Koeppe结节）、虹膜表面（Busacca结节）和角化沉淀物。中房的葡萄膜炎导致玻璃体炎、平坦部（视网膜前缘）和周围视网膜的炎症。本区肉芽肿性炎症可导致浮游症、视力模糊、疼痛、畏光和红眼。后房的葡萄膜炎导致视网膜血管周围炎。相关链接神经综述：神经结节病的诊治进展神经指南：神经结节病定义和诊断标准共识干燥综合征（sjögren syndrome，SS）原发性干燥综合征是一种累及外分泌腺的慢性炎症反应性自身免疫性疾病，泪腺和唾液腺最易受累，临床主要表现为口干、眼干（干燥性角结膜炎），亦可表现为外分泌腺以外受累，如皮肤、骨骼肌、肾脏、肺、神经系统等。本病分为原发性和继发性两类，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病的SS。后者是指发生于另一诊断明确的结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等的SS。
（图3：结节病和干燥综合征；A：结节病患者继发于与泪腺炎症的无痛性上外侧肿胀；B-C：FLAIR可见多发高信号病灶；D：增强T1WI可见视神经鞘强化[箭]；E-F：干燥综合征患者FLAIR 可见脑室周围和皮质下白质高信号；G-H：DWI和ADC提示左侧脑室旁白质[白箭]弥散受限，符合急性梗死）相关链接学科交叉：干燥综合征合并神经系统损害的诊断和治疗进展神经综述：原发性干燥综合征合并神经系统病变研究进展系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）系统性红斑狼疮是一种多系统损害的自身免疫性疾病，因大量自身抗体及血管炎的广泛存在，患者往往会出现皮肤、关节、肾、脑等脏器的受损。中枢神经系统受累包括无菌性脑膜炎、癫痫发作、脑血管病、脱髓鞘综合征、脊髓病变、运动障碍、头痛、急性精神错乱、焦虑、认知障碍、情感障碍、精神病， 周围神经系统受累包括格林巴利综合征、重症肌无力、颅神经病变、单神经病变、多发性神经病变、神经丛病变、植物神经系统功能紊乱；其中无菌性脑膜炎、脱髓鞘综合征、头痛、急性精神错乱、焦虑、认知功能障碍、情感障碍和精神病为弥漫性病变， 其他病变为局灶性病变。SLE患者眼部受累表现形式多种多样，从眼表疾病到眼底疾病均可出现，其中眼底病变最常见，如视网膜病变、视网膜血管病变、脉络膜病变等。抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome）抗磷脂综合征是一种以血栓形成和/或病理性妊娠为特征、实验室检查以持续性抗磷脂抗体阳性为表现的疾病谱。中枢神经系统受累可出现偏头痛、癫痫、认知障碍、痴呆、舞蹈症以及眼部症状，如一过性黑朦等。
（图4：系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征；A-B：SLE患者T2WI和FLAIR可见左侧丘脑高信号[箭]，符合亚急性梗死，左侧枕叶脑回可见轻度信号异常[虚线箭]；C：DWI可见左侧丘脑和左侧枕叶弥散受限；D-E：抗磷脂综合征患者FLAIR可见皮质下和脑室旁白质多发异常信号，符合慢性小血管疾病和微小梗死）多发性硬化（multiple sclerosis，MS）多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。MS病理上表现为中枢神经系统多发髓鞘脱失，可伴有神经细胞及其轴索损伤，MRI上病灶分布、形态及信号表现具有一定特征性。MS病变具有时间多发和空间多发的特点。MS好发于青壮年，女性更为多见。其常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。相关链接神经指南：多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）神经指南：2016多发性硬化MRI诊断标准：MAGNIMS专家共识神经指南：多发性硬化MRI病灶评估视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）视神经脊髓炎谱系疾病是一种较为严重的致残性中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘病，以反复发作的视神经炎和长节段横贯性脊髓炎为主要临床特征。
（图5：多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病；A：多发性硬化患者FLAIR可见垂直于侧脑室表面的辐射状信号[箭]；B：FLAIR可见脑室周围卵圆形病灶[箭]；C：脑干听觉诱发电位显示左耳反应异常，波形III-V缺失，符合脑桥病变；D：多发性硬化晚期患者左眼荧光血管造影提示视网膜周围血管炎和渗出[箭]；E：NMOSD患者FLAIR可见右侧视神经长节段水肿[箭]；F：T2WI可见脊髓多个节段高信号[箭]；G：FLAIR可见脑干背侧延髓极后区高信号[箭]）相关链接神经指南：中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南神经影像：视神经脊髓炎谱系疾病的MRI特点（一）神经影像：视神经脊髓炎谱系疾病的MRI特点（二）其他免疫性BEE可出现BEE症状的其他炎症性疾病包括急性播散性脑脊髓炎，MOG抗体相关疾病，ANCA相关血管炎，复发性多软骨炎，类固醇反应性慢性淋巴细胞炎伴脑桥血管周围强化征，视网膜血管病伴白质脑病（retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy）伴系统性表现等。表1 免疫性BEE综合征的特征性表现疾病特征性表现脑眼耳Susac综合征①脑病，头痛有时貌似偏头痛，认知功能缺损，意识模糊，行为异常；②MRI：胼胝体病灶，T2/FLAIR可见“雪球”样，锥状或条索状病灶，T1WI可见胼胝体中央部的“空洞征”；③CSF可见蛋白升高，淋巴细胞计数正常或轻微增多①视物模糊，视野缺损，闪光幻觉；②FFA可见视网膜分支动脉闭塞，动脉壁高荧光显像和Gass斑；③OCT可见视网膜神经纤维层局部变薄和黄斑容积变化①急性或亚急性，单侧或双侧，同时或相继出现SNHL，主要累及低-中频；②听力下降可为波动性或进展性，最终完全丧失VKH前驱脑膜脑炎阶段主要表现为非特异性神经系统症状，包括头痛，假性脑膜炎，眩晕，偶有颅神经麻痹和局灶性神经功能缺失体征肉芽肿性全葡萄膜炎，渗出性视网膜脱落，视网膜下积液导致橘红色“晚霞”眼底，虹膜结节，虹膜局灶性萎缩性色素减退病灶轻度对称性SNHL，多累及高频Cogan综合征头痛，局灶性神经功能缺失，脑膜炎，脑炎，精神异常，癫痫发作，脊髓病，振动幻视基质性角膜炎，畏光，巩膜炎，虹膜炎，结膜炎，视网膜血管炎①突发单侧或双侧，同时或相继SNHL，主要累及中-高频。最终可能需要人工耳蜗植入；②复发性急性单侧前庭功能障碍引起眩晕发作，逐渐加重；双侧听力缺失导致振动幻视和共济失调白塞病①脑病，认知功能障碍，精神异常，癫痫发作，亚急性脑膜脑炎，脑静脉窦血栓形成，局灶性神经功能缺失；②MRI：除脑室周围外的大脑半球T2/FLAIR高信号病灶，多累及上部脑干，丘脑和基底节前，后或全葡萄膜炎，前房积脓，视网膜血管炎，视神经病变，结膜溃疡20％-30％可有轻度SNHL，通常为双侧，主要累及高频，很少出现继发于单侧中央前庭炎症的急性严重眩晕和眼球震颤结节病①颅神经病变，脑膜脑炎②MRI：表现多样；脑实质受累可为多个小的，非强化的脑室周围或皮质下T2-高信号白质病变，类似于在MS中观察到的病灶，但无Dawson手指征；增强可见典型的结节样基底部脑膜增厚和软脑膜强化①前葡萄膜炎具有典型的肉芽肿或“羊脂”状角膜炎性沉淀，静脉周围炎伴“烛泪”外观；②眼眶炎症累及泪腺，引起上外侧无痛肿胀；③视神经炎常累及视交叉；视神经病变伴中央视野缺损①可出现轻至重度，单侧或双侧SNHL，严重病例需人工耳蜗植入；②轻至重度，单侧或双侧前庭功能障碍干燥综合征①无菌性脑膜脑炎，头痛，局灶性神经功能缺失；②MRI：T2/FLAIR高信号，主要累及皮质下和脑室周围白质，很少累及基底节或大脑皮质；③可伴抗SSA和抗SSB抗体阳性几乎都有干燥性角膜结膜炎，也可有视神经炎/视神经病变SNHL多累及高频，伴眩晕和耳道干燥系统性红斑狼疮脑病，无菌性脑膜炎，头痛，癫痫发作，脑血管疾病，脱髓鞘性病变眼干，角膜糜烂，溃疡性角膜炎，巩膜炎，葡萄膜炎，视网膜病变，霜样血管炎（frosted angiitis）SNHL可累及任何或全部频率，单侧或双侧，急性或慢性均可出现APS①卒中和短暂性脑缺血发作，脑静脉窦血栓形成，癫痫发作，头痛，舞蹈病（罕见），痴呆，认知功能缺损，精神异常，MS样表现，横贯性脊髓炎；②存在APLA的存在单眼或双眼视物模糊，一过性黑矇，短暂性盲点和其他视野缺损，非动脉性和动脉缺血性视神经病变急性单侧SNHLMS①多数为复发-缓解的脑和脊髓症状；②MRI：主要累及脑室周围，皮质，近皮质，幕下区域的T2/FLAIR高信号病灶，脊髓病灶多为短节段；③局限于CSF的寡克隆带阳性①复发-缓解性视神经炎，前葡萄膜炎，睫状体扁平部炎（中间葡萄膜炎）；②OCT多可见颞象限萎缩①偶见突发性单侧听力丧失，可能与温度有关，很少进展相继出现双侧听力丧失；②眩晕，听觉过敏，畏声NMOSD①局灶性炎症：间脑，大脑，极后区，脑干和纵向广泛性脊髓炎≥3个椎体 长度；②AQP4-IgG阳性率为80％，MOG-IgG阳性可见于20％的AQP4-IgG血清阴性患者①双侧或相继出现视神经炎，常累视交叉；②OCT可见主要为上下象限萎缩，RNFL变薄程度较MS明显突发单侧或双侧听力丧失伴蜗神经核病变；可有耳鸣和眩晕等前庭病变APLA：抗磷脂抗体；APS：抗磷脂综合征；AQP4：水通道蛋白-4；CSF：脑脊液；FFA，荧光眼底血管造影；MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MS：多发性硬化；NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；OCT：光学相干断层扫描；RNFL：视网膜神经纤维层；SLE：系统性红斑狼疮；SNHL：感音神经性听力丧失；SSA：抗干燥综合征相关抗原A；SSB：抗干燥综合征相关抗原B；VKH：Vogt-小柳原田综合征表2 特征性辅助检查提示诊断检查技术典型发现提示诊断头颅MRIT2/FLAIR可见胼胝体“雪球”，“冰柱”或“轮辐”样灶病Susac 综合征T2/FLAIR可见上部脑干或丘脑高信号炎症性病变，慢性期可见半侧脑干萎缩白塞病结节样脑膜增厚伴强化，累及垂体和下丘脑，“由外至内”病变结节病卒中，脑静脉窦血栓形成APST2/FLAIR可见位于脑室旁，皮质，近皮质，幕下和胼胝体周围区域高信号病灶多发性硬化T2/FLAIR可见累及背侧脑干，特别是极后区，脑室周，延伸至室管膜的高信号病灶NMOSD眼眶MRI从外向内的视神经强化，可累及视交叉结节病视神经短节段T2高信号病灶多发性硬化视神经T2信号改变和水肿，通常为长节段并累及视交叉NMOSD眼科检查视网膜分支动脉闭塞，动脉壁高荧光显像Susac综合征肉芽肿性葡萄膜炎，“晚霞”样眼底，渗出性视网膜脱落VKH基质性角膜炎，视网膜血管炎Cogan综合征前，后和全葡萄膜炎，视网膜血管炎白塞病肉芽肿性角膜炎性沉淀，前葡萄膜炎，静脉周围炎结节病干燥性角膜结膜炎干燥综合征霜样血管炎，溃疡性角膜炎SLE视网膜分支动脉闭塞，非动脉性和动脉缺血性视神经病变，眼睑毛细血管扩张APSOCT视网膜神经纤维层局部萎缩和黄斑容积改变Susac综合征颞象限为主的萎缩多发性硬化上下象限为主的萎缩NMOSDFFA视网膜分支动脉闭塞，动脉壁高荧光显像和Gass斑Susac综合征霜样血管炎SLE视网膜分支动脉闭塞APS听力检测低-中频听力丧失Susac综合征对称性高频听力丧失VKH低-高频听力丧失Cogan综合征多数为高频听力丧失干燥综合征全频或任何频率听力缺损SLE急性单侧全频听力缺损APSCSF蛋白升高，WCC计数正常Susac综合征蛋白升高，淋巴细胞增多干燥综合征多数可见局限于CSF的OCBs多发性硬化血清ESR升高，HLA-B*51单体型白塞病通常可见SSA和SSB抗体阳性干燥综合征ACE，ESR和血钙升高结节病dsDNA和抗Smith抗体高度特异性；ANA升高，敏感性高，特异性低；低补体血症，直接Coombs试验阳性，且存在APLA提示SLESLE两次，间隔12周检测APLA阳性APS超过75％的病例可见血清AQP4抗体阳性；也可见MOG抗体NMOSDACE：血管紧张素转换酶；ANA：抗核抗体；APLA：抗磷脂抗体；APS：抗磷脂综合征；AQP4：水通道蛋白-4；CSF：脑脊液；ESR：红细胞沉降率；FFA：荧光眼底血管造影术；HLA：人类白细胞抗原；MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；OCBs：寡克隆带；OCT：光学相干断层扫描；SLE：系统性红斑狼疮；SSA：抗干燥综合征相关抗原A；SSB：抗干燥综合征相关抗原B；VKH：Vogt-小柳原田综合征；WCC：白细胞计数；anti-Sm：抗Smith抗体；dsDNA：双链DNA表3 非免疫性BEE综合征感染梅毒结核伴硬脑膜炎HIV肠道病毒感染疱疹病毒感染莱姆病肿瘤淋巴瘤颅底肿瘤浸入（如鼻咽癌）脑膜癌病遗传视网膜血管病伴白质脑病Wolfram 综合征：尿崩症，糖尿病，视神经萎缩，耳聋Usher综合征（常染色体隐性遗传）Mohr-Tranebjaerg综合征（X连锁遗传）线粒体Harding综合征——Leber遗传性视神经病叠加MRI病灶和临床符合MS其他颅高压综合征，如IIH伴先兆的偏头痛HIV：人类免疫缺陷病毒；IIH：特发性颅内高压；MS：多发性硬化[参考文献]1. Triplett JD, Buzzard KA, Lubomski M, Riminton DS, Barnett MH, Welgampola MS, Halmagyi GM, Nguyen M, Landau K, Lee AG, Plant GT, Fraser CL, Reddel SW, Hardy TA. Immune-mediated conditions affecting the brain, eye and ear (BEE syndromes). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Aug;90(8):882-894.2. 赖其伦, 章殷希, 丁美萍.Susac综合征临床研究进展.中华神经科杂志.2015;48(4):347-50.3. 沈晓雯, 刘楚, 冀延民, 昌晓霞, 郭雨凡.以腰骶部疼痛为突出表现的Cogan综合征一例.中华风湿病学杂志.2017;21(9):632-33.4. 王梦迪, 周静威, 孙卫卫, 王耀献.白塞病的临床研究进展.风湿病与关节炎.2017;6(4):70-4.5. 张健雄, 李云霄, 徐秋芬, 王浩彦.结节病诊断的研究进展.国际呼吸杂志.2018;38(17):1353-7.6. 中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指南.中华风湿病学杂志.2010;14(11):766-8.7. 徐健, 刘爽.神经精神狼疮及其相关危险因素.皮肤科学通报.2018;35(3):370-8.8. 李洁琼, 张文.抗磷脂综合征诊治及发病机制.中华临床免疫和变态反应杂志.2018;12(4):423-9.温馨提醒请尊重我们的劳动成果，转载不要忘了注明出处哦~~~