PNAS：破坏前列腺癌抵抗激素疗法的金钟罩

来源：本站原创 2021-03-27 17:31

2021年3月27日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，通过研究前列腺癌的细胞代谢，来自美国杜克大学等研究机构的研究人员鉴定出激素疗法最终失败的一个关键原因，同时也提出了一种全新的治疗方法来绕过这个问题。相关研究结果发表在2021年3月30日的PNAS期刊上，论文标题为“A glutaminase isoform switch drives therapeutic resistance and disease progression of prostate cancer”。

这些研究结果描述了靶向雄激素受体的激素疗法如何从本质上让肿瘤细胞缺乏一种至关重要的燃料来源。这最初很好地阻止了前列腺瘤的生长，但随后癌细胞会进行补偿，转而使用另一种酶来利用燃料，并在它们对激素疗法产生抵抗性时发生增殖。

这些研究人员利用这一发现，提出了一种无需完全抑制雄激素受体的治疗策略。他们的目标是直接靶向这种肿瘤的首选燃料来源---一种叫做谷氨酰胺的氨基酸。

前列腺腺泡腺癌（最常见的前列腺癌）的显微照片，图片来自Wikipedia。

在使用前列腺癌细胞系、人类前列腺癌组织和动物模型的研究中，这种新型治疗策略成功地抑制了前列腺瘤的生长。利用一种目前可用的抑制肿瘤细胞使用谷氨酰胺的药物的临床试验正在计划中。

论文共同通讯作者、杜克大学病理学系主任Jiaoti Huang博士说，“与其使用激素疗法抑制雄激素受体，还不如直接抑制谷氨酰胺的利用。鉴于谷氨酰胺不是正常组织所必需的，副作用会更少，而激素疗法的最大缺点之一就是副作用较大。直接抑制控制谷氨酰胺利用的酶也会使肿瘤细胞更难产生抵抗性。”

Huang及其合作者---包括领导临床试验设计的杜克大学医学教授和外科系教授Daniel George博士--发起了这项研究，以更好地了解前列腺癌细胞的代谢，因为这种代谢仍有许多是未知的。

他们发现，激素疗法最初会抑制某种形式的谷氨酰胺转化酶，即肾型谷氨酰胺酶（kidney-type glutaminase, KGA）。这种KGA酶依赖于雄激素受体，使癌细胞有可能使用谷氨酰胺。通过抑制它，激素疗法在一段时间内成功地减缓了癌症生长。

但是，这些肿瘤细胞最终会找到一个变通的办法，转而使用另一种不依赖雄激素受体的酶，即谷氨酰胺酶C（glutaminase C, GAC）。当肿瘤细胞转而使用GAC时，它们会积极增殖，成为去势抵抗性前列腺癌。George说，“我们的研究证实这种代谢转换是治疗抵抗性和疾病进展的关键机制之一。”

通过靶向谷氨酰胺代谢，这些研究人员开创性地绕过复杂的雄激素受体信号转导过程，而是直接抑制前列腺癌细胞所需的能量和构成单元（building block，比如氨基酸）的产生，从根本上饿死肿瘤细胞。

Huang说，“鉴于代谢活动直接控制细胞增殖，肿瘤细胞可能更难克服代谢抑制而产生抵抗性。我们的研究表明，药物抑制GAC可以显著抑制去势抵抗性前列腺癌。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lingfan Xu el al. A glutaminase isoform switch drives therapeutic resistance and disease progression of prostate cancer. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2012748118.

Prostate cancer uses metabolic switch to thrive after hormone therapy
https://medicalxpress.com/news/2021-03-prostate-cancer-metabolic-hormone-therapy.html