第四章 厂房与设施 第二节 生产区制药企业现场符合性检查GMP条款解读检查要点及现场检查实例分析 ...
第二节 生产区
第四十六条：为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要
求：
（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
1.条款解读
1.1应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
1.2生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口。
1.3生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。
1.4生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。
1.5用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理。
1.6药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
2.检查要点
2.1查看多品种公用厂房、生产设施设备的可行性是否进行了充分的评估，评估过程中是否综合考虑了产品的特性：如产品的药理、毒理、适应症、处方成分、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等；是否考虑了产品的工艺和预定用途等因素。是否有相应的可行性评估报告。
2.2查看生产高致敏性药品（如青霉素类）的要求：
（1）厂房是否为专用的独立的建筑物。
（2）是否釆用了独立的、专用的设施（空气净化系统）、设备。
（3）青霉素类药品产尘量大的操作区域是否保持相对负压（检查压差计）。
（4）排出室外的废气、废物和废水是否经过净化处理，净化处理设施及效果是否经过验证。
（5）检查室外排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，企业是否对可能存在的污染风险进行了评估并加以控制。
2.3 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品的要求：
（1）应使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。
（2）与其他类药品生产区域是否严格分开：如系多楼层的建筑，在同一生产层面与其他一般品种的生产线不得共用物料通道、人员通道，防止产生交叉污染。
（3）是否采用了独立的、专用的设施（空气净化系统）、设备。
（4）产尘量大的操作区域是否保持相对负压（检查压差计）。
（5）排出室外的废气、废物和废水是否经过净化处理，净化处理设施及效果是否经过验证；
（6）检查室外排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，企业是否对可能存在的污染风险进行了评估并加以控制。
2.4 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品的要求。
（1）是否使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备。
（2）应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不能避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，企业是否采取有效的防护、清洁措施并进行必要的验证。
2.5 检查企业的药品生产厂房是否用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
2.6 企业在人流物流设计时是否考虑了以下可能存在的风险：
（1）物料和产品特性对人体的伤害预防。包括：物料和产品的暴露等级和对人体的有害等级。
（2）人流、物流、容器流及废弃物流向可能造成的交叉污染。
（3）产品的数量。
（4）生产设备的工艺水平。
2.7物流通道
（1）是否综合考虑物流路线合理性，最小化交叉污染。包括：更有逻辑性、更直接、更顺畅等。
（2）是否能避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一暂存区域。
（3）运输距离是否最短。
（4）是否采取合适的保护措施，避免交叉污染。
3.风险点
3.1厂房设施URS不充分，易造成厂房设计时的混淆和不能适应实际生产需要。
3.2高活性物质与普通药品共线生产或部分岗位设备共用，造成产品污染和交叉污染。
4.典型案例及分析
企业在厂房设计初，未进行URS程序进行用户需求，无厂房设计可行性相关评估报告。
第四十七条：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
1.条款解读
强调生产区和贮存区的物料和产品应做到“有序存放”，强调风险的预防。
生产区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，应考虑以下几点：
（1）原材料：必需的接收和暂存间以及物料运输/存放空间。
（2）生产：部件、物料、中间体、半成品、待包装产品和包装。
（3）成品：必需的暂存间和物料运输、存放空间。
（4）废弃物料：原料和成品。
2.检查要点
2.1现场检查企业同一厂房内设备间距是否便于生产操作和清洁操作。
2.2物料、中间产品、待包装产品、成品的存放和传递是否合理。
2.3是否采取了合适的保护措施，避免交叉污染。如：
（1）进入有空气洁净度要求区域的原辅料、包装材料等是否有清洁措施，如设置原辅料外包装清洁室，包装材料外包装清洁室等。
（2）进入不可灭菌产品生产区的原辅料、包装材料和其他物品，除满足以上要求外是否设置灭菌室和灭菌设施。
（3）生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜），是否单独设置专用传递设施。
（4）分别设置人员和物料进出生产区域的通道，对极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）必要时可设置专用出入口。
（5）输送人和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内。必需设置时，电梯前应设置气闸室或其他确保洁净区空气洁净度的措施。
（6）清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域外。如需设在洁净区内，其空气洁净度等级应与本区域相同。
（7）通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室。
（8）人流不要求一定是单向流。但尽量减少与物流的交叉。
（9）对一些人员不宜同时进/出的区域，除了行政管理要求之外，还要配备门的互锁以及报警灯系统。
3.风险点
3.1产能与仓储面积大小不匹配，易造成企业物料随意或超区域贮存。
3.2生产区域面积大小与生产工艺及产能不匹配，易造成生产过程中物料及人员的流向混乱或混淆差错。
4.典型案例及分析
4.1制剂车间设置有中间站，用于物料的存储，但受空间限制，中间站仅有12平方米，实际产能中，单批产品所需储存面积为8平方米，中间站不便于储存中间产品。
4.2企业物料进入洁净区，设置了一个传递窗，传递窗具有风淋和紫外功能，且文件规定，物料进入传递窗需进行紫外消毒40分钟，但传递窗尺寸为1立方米，根据工艺要求，每批次产品投料数量为3.5吨，质地较为松散，其体积约130立方米，需要经过140余次通过传递窗，与生产不匹配，且记录填写不真实。
第四十八条：应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
1.条款解读
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域釆取适当的微生物监控措施。
2.检查要点
2.1洁净生产区的环境空气指标一般包括：质量（每立方米的尘埃粒子数）；风速；气流组织；压差；温度和湿度。一般按最终产品的无菌检查项目、灭菌方式和给药途径确定生产的净化级别：
（1）根据生产要求，检查相应的洁净室（区）是否有洁净度检测合格报告，检测报告数据是否符合要求。
（2）检查现场净化设备的运行情况，包括压差、温湿度表显示的数据是否符合要求。
（3）根据所生产药品的要求，检查初、中、高效过滤器的设置。
（4）必要时检查送、回、排风管示意图。
（5）无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。
2.2 洁净区的环境监测：
（1）具体技术要求详见无菌药品（附录一）第三章“洁净度级别及监测”相应要求。
（2）检查定期监测的管理和操作文件。
（3）检查监控记录，包括过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。
（4）监测数据超过限度时（发生偏差时）的处理措施及记录。
（5）对定期监测结果进行分析、评估的资料。
2.3 洁净室（区）压差的管理：
（1）检查洁净室（区）压差计安装的图纸，以及相应的管理文件。
（2）压差计的安装是否符合企业的实际需要，并不需要在每个操作室及工艺走廊间都安装压差表。
（3）压差计或压差传感器装置的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。
（4）压差计或压差传感器装置的位置，静压差检查标准：
（4.1）洁净室（区）于室外大气的静压差＞10Pa。
（4.2）空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞10Pa。
（4.3）相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
3.风险点
3.1HVAC系统未正常运行，易造成产品生产过程中微生物和其他颗粒污染。
3.2洁净区压差不合格，易造成调压差表、堵回风口等措施，增加HVAC系统运行风险，影响产品质量。
4.典型案例及分析
4.1 企业固体制剂车间洁净区配置了净化空调系统，具备温湿度控制、空气过滤等功能，但未根据要求进行日常洁净区环境监测，无监测报告。
4.2 企业固体制剂车间洁净区与非洁净区（内包装与外包装）压差计显示压差为0，经查看为压差计损坏，并无偏差调查及相关处理措施。
4.3 企业空调净化系统管理规程中规定了初中效过滤器的更换的时限和要求，但现场操作人员对更换周期不清楚，不能提供更换记录。
4.4 企业空调净化系统管理规程中规定的初中效过滤器更换标准不具有可操作性，如“小于初阻值两倍更换过滤器”。
第四十九条：洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
1.条款解读
强调洁净区的墙壁、地面、天棚要能达到避免积尘，便于有效清洁。
2.检查要点
2.1检查洁净室（区）施工验收文件，有关材料材质是否符合规定。
2.2检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。
2.3检查现场，洁净室（区）是否符合上述规定。
3.风险点
3.1穿墙管道连接处、消防栓等未密封，易造成洁净区与非洁净区直接联通的风险。
3.2洁净区墙面顶棚不光滑，有脱落物，易造成积尘污染。
4.典型案例或分析
4.1 洁净区管道、管线穿顶棚及墙壁密封不严。
4.2 洁净区的维护、清洁、消毒与文件规定不符。
4.3 房间墙壁、顶棚、地面的选材不合适，积尘、不易清洁。
第五十条：各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
1.条款解读
提出洁净区墙壁与设备、管路连接处装修的要求，提出公用系统、设施的设计、安装和维护不得对药品生产环境造成不良影响。
2.检查要点
2.1现场检查洁净室（区）内的各种管道、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。公用设施是否有定期检查、维修记录。
2.2洁净区内的配电设备是否为不易积尘、便于擦拭，外壳不易锈蚀的小型暗装配电箱及插座箱；洁净区内不宜设置大型落地安装的配电设备。
2.3洁净区内是否选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭、易于消毒杀菌的照明灯具。灯具与顶棚接缝处是否釆用可靠密封措施。
2.4洁净区内与外界保持联系的通讯设备，是否选用不易积尘、便于擦洗、易于消毒灭菌的洁净电话。
3.风险点
3.1洁净室内设置的照明灯为外挂式，且灯座与顶棚之间间隙无法清洁，易形成清洁死角。
3.2洁净室内安装的计时用挂钟，钟体与墙面间隙无法清洁，形成死角。
4.典型案例及分析
4.1 洁净区照明设施的选择不合适，易积尘、不易清洁。
4.2 检查维护记录与文件规定不符。
第五十一条：排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
1.条款解读
明确在洁净区内设置排水装置的要求,增加对排水装置的具体技术要求。
2.检查要点
2.1空气洁净度A/B级医药洁净室（区）内禁止设置水池和地漏，在其他洁净室（区）内设置水池和地漏时，要求地漏材质不易腐蚀，内表面光洁，易于清洗，有密封盖，并应耐消毒灭菌；
（1）检查排水设施的管理文件及水池、地漏设置位置、区域、安装情况。
（2）地漏、水池下有无液封装置，是否耐腐蚀。
（3）地漏的液封装置是否有效，下水管的口径大小是否能保证污水排放时不溢出周围地面。
2.2 空气洁净度A级、B级的洁净室（区）内禁止设置排水沟。
3.风险点
查看设计图纸，地漏等排水处无防止倒灌的存水弯设计，如无存水弯，易造成外界空气直接进入洁净区。
4.典型案例及分析
4.1 洁净区地漏的设计加工为固定式，难以对地漏清洁、消毒。
4.2 水槽及盖杯过小、液封过浅，无法阻止下水管道内污浊空气污染洁净区环境。
4.3 下水管过细，排污水时溢至周围地面。
4.4 管道设计时排污管直接与下水道相通。
第五十二条：制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
1.条款解读
称量操作为药品暴露区域，根据称量操作实际控制需要，强调称量室的专用、特定用途的要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。
2.检查要点
物料在称量操作环节，一般处于暴露状态，因此称量操作具有其特殊性，企业在设计时是否考虑以下因素：
（1）产品.与操作人员之间的密封与隔离。
（2）交叉污染的控制。
（3）用于操作间室内清洁和设备清洗的设施。
（4）操作人员的更衣和设备清洗。
（5）各区域之间的隔离，如存储区、走廊、生产区。
（6）所用辅助用具，如铲子、量筒等的管理。
3.风险点
无称量室，称量活动在物料暂存间或投料室进行，造成称量时粉尘污染称量房间和空调系统。
4.典型案例及分析
4.1称量室设计不合理，不能有效避免污染、交叉污染、混淆和差错。
4.2称量室除尘系统除尘效果达不到设计要求。
第五十三条：产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
1.条款解读
提出洁净区产尘操作区域的控制要求，进一步规范了防止粉尘扩散、避免交叉污染的方法。常见的专门措施一般采用单向气流保护、独立的除尘系统、专门的区域房间等手段。
2.检查要点
对于产生粉尘的操作间要进行客观判断，如果经过捕尘处理，粉尘量仍较大，一般不利用回风，防止灰尘对空调系统（初、中、高效过滤器）的污染，减少空调净化系统的负荷。
（1）检查空气净化系统图。
（2）检查粉尘量大的洁净室（区）、工序的捕尘设施及效果。
（3）检查压差指示装置，产尘量大的操作室是否保持相对负压。如固体制剂生产过程中的物料称量、粉碎、制粒、压片等产尘大的岗位是否保持相对负压。
（4）检查捕尘设施是否有有效的防止空气倒灌的装置。
（5）对于同级别的区域，是否考虑了不同操作间压差的要求，防止污染环境。
3.风险点
净化空调设计图纸显示，产尘房间如混合、粉碎等房间的回风直接进入空调净化系统的混风段，增加了中高效过滤器的负荷，易造成产品风险。
4.典型案例及分析
4.1对产尘操作间的气流流型未进行确认或确认项目不充分，不能充分证明该区域的粉尘不外泄。
4.2车间内产尘操作间除尘设施除尘能力不足、方法不正确，除尘效果不好。
第五十四条：用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。
1.条款解读
包装生产线共用一个区域的规定，提出防止混淆或交叉污染的管理要求。
2.检查要点
2.1包装线房间（物料暂存空间）的设置与生产规模（大量的内外包材、成品）是否相适应。
2.2不同产品的包装线是否有效隔离。
2.3前、后包装工序是否有效隔离。
2.4是否建立有序的人流和物流，保持最小量交叉。
2.5是否设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。
3.风险点
3.1共线生产易造成不同批次产品、不同批次包材、不同批次中间体的混淆。
4.典型案例及分析
包装区域，不同的包装线之间未采取有效的物理隔离。
第五十五条：生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。
1.条款解读
1.1 对洁净区照度提出要求，强调适度的照明，什么叫适度，以目视能满足操作要求为适度。医药洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300Lx；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室（区）不宜低于150Lx。
1.2 对于有目视操作的区域可以采取增设局部照明的方式，以满足操作者的操作要求。
2.检查要点
2.1有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装是否符合国家安全规定。
2.2生产区是否有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。
2.3如设置防爆灯具，检查其清洁和维护的效果，是否能防止其对产品造成污染。
2.4检查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测（如灯检）部位，是否符合规定。
2.5检查应急照明设施是否符合要求。
3.风险点
生产操作区照明设施损坏，造成主要操作区照度偏低，易造成操作过程中读数、目视检查时的误差风险。
4.典型案例及分析
4.1 生产区照度设施不够，如检查设备清洁状况，目视检查时需要移动光源。
4.2 生产区中转间照度不够，不能看清批号等。
第五十六条：生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
1. 条款解读
根据生产需要，企业可以设中间控制区，但中间控制的操作不得给其他生产操作带来药品质量风险。
2.检查要点
对于制剂生产中的生产过程控制操作，一般采取在单独、专用的操作间进行；对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产（线）区域设置过程控制台的方式。
3.风险点
车间中控室位置设置不当，对中控室检测过程和结果可能造成影响。
4.典型案例及分析
4.1 制剂生产的中间控制操作未在单独的区域内进行；检测样品的管理无书面规程进行规定。
4.2 原料药中间控制操作在生产区，原料药生产车间生产过程中产生振动，致检测用仪器不稳定，影响检验结果。