坡县光影：ESMO-ASIA2019 Day2-3
昨天刷屏的IMbrave150
研究背景方面：
目前只有索拉非尼和乐伐替尼两款多靶点激酶抑制剂获批成为不可手术切除的肝细胞癌的一线系统疗法，但是这类药物可能因为引起的副反应对OS改善并不大，而且和索拉非尼，过去10年还没有一款药物证明能带来兼具统计学差异和临床意义的OS改善
早期的GO10340研究结果证明，Atezo联合Beva带来的可耐受的安全谱和增强的抗肿瘤活性：ORR 36%，PFS 7.3mo
这里报道了Atezo联合Beva对比索拉非尼一线治疗uHCC的全球多中心的三期临床IMbrave150研究的结果
双终点：OS和IRF评估的PFS被确认为主要研究终点
统计学假设，双侧α 0.05，其中PFS α 0.002，OS 初次内部分析时α 0.0033
两组基线特征平衡，约40%亚洲患者(日本除外)，基本是Child-Pugh A+BCLC分期C期，50% HBV感染，37% AFP≥400ng/mL
首次内部分析时，6mo OS 85% vs 72%，死亡风险降低42%，P=0.0006达到统计学预设，但最终的OS数据还没有完成成熟，个人预计在18个月左右
CC看到此图肯定会感慨：1）两条曲线完完全全的分开了；2）临床成功一定要取个好名字
另一个主要终点PFS 6.8 vs 4.3mo，疾病进展及死亡风险降低41%，P<0.0001满足先前假设具有显著差异
os的亚组分析中，基本都是favor atezo+Beva组
PFS亚组分析显示全部都favor Atezo+Beva
ORR也是显著提升： 27% vs 12%，DCR 74% vs 55%，获得缓解的患者中持续缓解的比例 87% vs 68%；Atezo+Beva组的DoR还不可测，Sorafenib组为6.3mo
安全性方面，A+B组除了蛋白尿和ALT升高，其余均好于Sorafeinib组，也没有报道新的安全性事件
另外A+B也显著延长了患者的恶化时间，明显改善生活质量
所以这将是一项改变临床现有标准的研究
ALTA-1L 更新
然后是ALTA-1L的更新，大家注意ALTA-1L和ALEX有一点不同就是ALTA-1L入组的患者先前可以接受过化疗，而ALEX是纯粹的treatment naive，那么先前接受过化疗是不是让靶向治疗更差呢？后面也会有结果
所以有27%的患者先前接受过化疗，另外30%患者基线脑转移
更新的结果，BIRC评估的PFS 24mo vs 11mo 疾病进展或死亡风险降低51%，研究者评估嘛，你懂的
预设的分层因素下，所有的亚组都能从布加替尼中获益
不管有无脑转移，相比克唑替尼，布加替尼都显著改善PFS，疾病进展或死亡风险分别降低75%和35%，其中基线脑转移的患者似乎更获益
阿来替尼似乎相反，脑转移患者PFS HR 0.37，无脑转移的PFS HR 0.46
另外先前接受过化疗并没有影响布加替尼给患者带来的获益，因为ALEX入组的患者均无接受过化疗，从这个角度看布加和阿来疗效基本接近
另外在AE引起的治疗变动上，因AE引起的治疗终止接近，但是阿来组的ILD/肺炎及剂量下调的比例更低
真正谁更好，还真是难题
做此图者，其心可诛，不知置我大皇马于何地？
最后回顾下Day2没放完的一些研究，看下几个国内的研究情况
1）KN-407中国Extension Study
提一点，和全球研究不同的是，中国研究化疗方案只有卡铂+普通紫杉醇
患者基线特征基本平衡（除了PS 1 的占比差了10%），整体和KN-407 Global基本接近
OS的结果，全球17.1 vs 11.6mo(HR 0.74)，中国17.3 vs 12.6mo(HR 0.44)
亚组分析显示，所有分层因素都favor Pembro+化疗
PFS，全球8.0 vs 5.1mo(HR 0.57)，中国8.3 vs 4.2mo(HR 0.32)
ORR -> Global 62.6% vs 38.4% ，中国 78.5% vs 41.7%
DoR -> Global 8.8mo vs 4.9mo，中国8.9mo vs 3.2mo
两组安全性基本相当，另外值得思考的是global的结果中因任意AE引起的治疗终止13.3% vs. 6.4%，在这里两组接近(9% vs 7%)，挺有意思；而种类上没有报道新类型的AE，具体细节和Global有一些细微的差异
结论：Pembro+卡铂+紫杉醇可作为中国晚期非鳞癌一线治疗的新的标准疗法
2）KN-181的中国患者亚组结果
这个在CSCO19上有过披露，没大区别
和全球数据比较下
亚洲/中国ESCC二线治疗的结果已经有三家了，仅从数据质量角度到底哪家最好相信大家都有结论了，这里不再延伸，以防跨国/省抓捕
3）Fruquitinib+Gefitinib探索一线治疗EGFRm NSCLC
背景很简单，抗血管+靶向的协同，也有过一些临床，但都是联合Bevacizumab，小分子还比较少
研究分两个队列：队列1在一个疗程的Gefitinib+Fruquitinib 4mg PO 3wk on/1wk off后如果没有出现预先定义的不良事件则切换到Gefitinib+Fruquitinib 5mg PO 3wk on/1wk off，否则保持原有剂量，而队列2一直是Gefitinib+Fruquitinib 4mg PO 3wk on/1wk off
全分析集的治疗暴露看，一半以上患者的Fruquitinib都降低到了3mg
FAS的BOR：整体72%，其中队列1 73.1%，队列2 70.8%，瀑布图可以看出基本所有的患者都观察到病灶的缩小
安全性方面，队列1居然有11.5%的Gr5 TEAE，具体不良事件上肝毒性特别显著(对比FLAURA研究中的一代TKI组)
结论：Fruquitinib 4mg比5mg的耐受性更好，只是感觉非要从给一代TKI续命的角度考量，在NSCLC里可能大分子Beva更好些
4）Tepotinib+Gefitinib治疗MET扩增的EGFRm NSCLC
这里主要针对一代EGFR TKI后T790M-且确认了MET IHC2+/3+或ISH扩增的患者，对应昨天推送里TATTON PartB2和D，双靶向对比化疗双药，优效性假设需要满足PFS和OS的HR 0.67和0.69
其实两组基线并不完全平衡，可能也是样本太小
相比化疗组，Tepotinib+Gefitinib的主要终点——研究者评估的PFS显著延长，达到预设
ORR 66.7% vs 42.9%
OS也显著延长
安全性方面，两组的≥Gr3 TRAE 58.3% vs 71.3%，靶向组以胰腺炎症引起的脂肪酶、淀粉酶升高为主，化疗组则主要是血液系统不良事件，整体上都是轻度到中度的不良事件，剂量降低或治疗终止的比例很低
基于此研究，后续开展了Tepotinib+osimertinib治疗因MET扩增引起的对1/2/3代EGFR TKI有获得性耐药的EGFRm NSCLC的研究
该结果与TATTON中B2和D的结果接近，但是还是有几点不一样，一个是TATTON没有筛选MET+的患者，另外Tepo的INSIGHT研究样本太小，最终结果可能随样本变大而变化
5）3代EGFR TKI BPI-7711
主要就是一个剂量爬坡