ASCO19上的那些实体瘤CAR-T
实体瘤的治疗一直是CAR-T开发中的一个难题，而在本次ASCO会议上有两项关于CAR-T治疗实体瘤的初步性的数据，都显示了令人振奋的结果。
首先是靶向Mesothelin(间皮素)的CAR-T，联合anti-PD-1治疗在16名先前重度治疗的胸膜间皮瘤患者中获得了1例CR。该研究的PI来自MSKCC的Prasad Adusumilli, MD提到：这项结果强烈支持CAR-T联合PD-1阻断策略来联合治疗实体瘤，也就是说可以将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤并一直保持。而在另一项研究中，靶向Claudin 18.2的CAR-T治疗12名胃癌及胰腺癌患者后有3例获得PR，另有5人获得SD。
目前CAR-T获得的成功主要还是在血液肿瘤领域，两个已经获批的产品都是靶向和B细胞发育相关的VD19，适应症都在白血病和淋巴瘤。目前肿瘤领域的成功转化面临一系列挑战，其中有一点就是需要鉴定出合适的靶点。
下面就简单介绍这两项研究结果，首先是靶向Mesothelin的CAR-T联合anti-PD-1治疗胸膜肿瘤的安全性和初步疗效的数据：
胸膜肿瘤：美国每年新发15万例，属于胸腔肿瘤，包括原发性的恶性胸膜间皮瘤和胸膜转移到肺或乳腺的肿瘤。
恶性胸腔间皮瘤是一类侵袭性很强的实体瘤而上次获批则是在2003年：培美曲塞联合顺铂相比顺铂可以显著延长OS：12.1 mo vs 9.3 mo，因此有着远未被满足的临床需求。虽然目前NCCN根据一些早期的单臂结果推荐anti-PD-1/PD-L1用于胸腔间皮瘤的2线治疗，但该类肿瘤本身本身属于低TMB和低PD-L1表达。
Mesothelin（间皮素）作为实体瘤靶抗原的合理性：间皮素作为一种细胞表面抗原，在大多数实体瘤中都有表达（数值范围可见图中图）。
而 Adusumilli团队之前的研究也显示：间皮瘤、肺腺癌、TNBC和食管癌等肿瘤中，Mesothelin表达阳性的比例在36%-90%，而且这种表达与侵袭性有关联。
而在14年该团队用动物模型表明，胸腔内注射相比静脉注射更能增强CAR-T细胞的有效性和持久性：
为了降低免疫原性特意采用了全人源的靶向Mesothelin的CAR，制备了靶向Mesothelin的CAR-T细胞—用CD28作为共刺激结构域并且引入了icaspase9这样的自杀开关，和临床前研究的给药途径一样采用胸腔内注射，开展登记号NCT02414269的1期临床研究，入组了27例患者，所有的患者中都检测到CAR的成功转导，而且不管是CD4+还是CD8+ T细胞中CAR都成功转入。需要指出的是，上文提及，Mesothelin CAR-T的有效性依赖于早期CD4+ T细胞的激活，并与瘤内高比例的CD4+/CD8+ T的比例及依赖于CD28的CD4+ T细胞毒作用相关，在这里，大多数患者转入了CAR的T细胞中都是CD4+ T 细胞多于CD8+ T细胞。
37%的患者先前接受过≥3轮治疗；所有患者均接受单一剂量的CAR-T细胞的胸腔内注射：按照3X10^5-7X10^7 cells/kg的剂量分成9个队列，其中队列1和2剂量相同，但队列1无环磷酰胺预处理，而队列2-9则用环磷酰胺预处理并进行CAR-T细胞的剂量递增。
NCCN指南已经将免疫检查点阻断推荐为二线治疗，而在临床前研究中在Mesothelin CAR-T基础用连续的PD-1阻断可恢复CAR-T细胞的疗效，同时也可以有效延长小数的生存。 所以在这项研究中，27名患者中有22人接受而PD-1阻断治疗。
安全性方面：＞2级的AE中没有1例与CAR-T相关，即没有≥3级的神经毒性、CRS和on-target off-tumor的毒性。而在接受anti-PD-1治疗后：有2人发展成呼吸困难（2级和3级）；1人接受2次剂量的IL-6阻断和激素治疗；另有1人接受短期的激素治疗（3次剂量）后继续anti-PD1治疗。
这是各位患者的缓解情况：
下面左图给出了全部患者的缓解情况，右图中给出了接受环磷酰胺预处理和至少3次anti-PD-1抗体的间皮瘤患者在至少随访了3mo后的16名患者中，10人获得换缓解，ORR63%，另有2例SD。
这里给出了上皮样间皮瘤患者的生存情况比较，右上角表格回顾了先前的两个研究中的结果，mOS 20.1-23.4mo，而在本研究中：1）所有的23名上皮样间皮瘤患者中位OS还未到达随访8.3mo后的6mo和12mo的OS分别90.3%和74.1%；2）接受了anti-PD-1治疗的上皮样间皮瘤亚组随访11.8mo后的6mo和12mo的OS分别100%和80.2%
下面是MSLN CAR-T + anti-PD-1联合治疗的病例
这是CAR-T细胞在外周血中的持久性：不仅在从第2天到第42周在外周血和胸水中都能检测到CAR-T细胞，还能检测到血清中SMRP（可溶的间皮素相关肽段）的下降。
这是小结
第二个就是CARsgen的Claudin18.2 CAR-T后线治疗胃癌和胰腺癌的研究，上周在报道的推送中也有提及，链接：图解ASCO19 day5。
Claudins是上皮及内皮细胞表面的紧密连接的主要结构组分。Claudin18.2限制在分化的胃黏膜上皮细胞上，而在胃干细胞区缺失；另外Claudin18.2在一系列上皮肿瘤中都检测到表达。
临床前研究证明CLDN 18.2 CAR-T在种植了胃癌细胞株和PDX的小鼠中的抗肿瘤活性，另外相关详细数据也可以参考去年的推送：科济生物展示CAR-Claudin18.2-T数据及最新文献。
研究目的：主要终点是安全性、可耐受性和PK，次要终点是ORR、TTP、DCR、PFS和OS。
主要入组标准：活检ClaudIn18.2阳性、胃癌患者未被2线化疗治愈或无法接受2线化疗、胰腺癌患者术后复发或者不适合手术的患者中无法被其他标准疗法治愈或无法接受其他标准疗法。
这是研究设计：1）CAR-T输注前2-3周分离T细胞制备CAR-T，前3-6天进行清除淋巴细胞的预处理；2）CAR-T细胞按照不同计量分1-4次输注；3）治疗开始后前6个月每4周进行1次评估，在第7-12个月和第13-24个月分别每3个月和每6个月进行1次评估。
患者基线，7例胃癌和5例胰腺癌
CAR-T细胞的特征分析：所有患者中都观察到CAR-CLDN18.2的成功转导——T细胞中CAR-CLDN18.2表达的阳性率基本在50%以上，并且在体外检测并确认了细胞裂解活性。
这是各个患者的肿瘤组织中CLDN18.2表达的IHC染色情况：
所有患者均经历了至少1次≥3级TRAE，包括所有12例患者均经历了≥3级治疗相关的血液毒性（应是预处理引起）；没有≥3级以上的CRS（1级和2级各66.7%和25%）；也没有报道有神经毒性。
2例患者经历on-target off-tumor毒性：胃出血和胃黏膜损伤，都与CAR-T治疗相关，但最终都得以恢复。没有报道有治疗相关的严重不良事件发生。
这是疗效结果，12人中有9人观察到肿瘤缩小：1）DCR 75%，包括1例CR、3例PR和5例SD；2）ORR 33.3%；3）mPFS和mOS分别136d和242d。再分适应症看，胃癌患者7例，ORR 43%（3/7），而胰腺癌患者5例，ORR 20%，这个角度看未来开发可能侧重胃癌。
病例分析：多个病灶在治疗后都观察到缩小或消失。
CAR-CLDN18.2 T细胞的持久性和扩张：
达到峰值时间中位值10d，范围3-14d
在第1、2、3次输注后CAR-CLDN18.2 T细胞的最长生存时间是57d、46d和41d
多例患者中观察到数倍的细胞因子升高：有些患者在接受后几次CAR-T输注后细胞因子比首次要高出数倍
总结：略
新闻链接
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/asco/80318