【肺常关爱】何志勇教授：用好抗血管生成靶向药，肺癌治疗事半功倍！
肺癌是中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，如何治疗才能为患者带来更长的生存获益成了医学研究者们一直在探索的重要问题。随着近几年来创新药物的陆续面市，让晚期患者看到活下去的希望，不仅如此，越来越多的创新方案也正在被挖掘，近年来许多数据表明用好肿瘤抗血管生成治疗，能为患者带来更长的生存获益。
这次，我们邀请到了福建省肿瘤医院，胸部肿瘤内科主任何志勇教授，为我们解读抗血管生成治疗中患者们最关心的几个问题，包括抗血管生成药物是如何杀死肿瘤细胞的、患者应当如何选择适合自己的抗血管生成治疗、抗血管生成治疗中常见不良反应及其解决办法等。此外何志勇教授还分享了关于抗血管生成治疗逆转靶向药耐药的真实临床案例。
问题一：
什么是抗血管生成治疗呢？抗血管生成治疗是怎么起作用的呢？
在90年代，肺癌的治疗一直是以化疗为主，而到了90年代末，医学研究者们开始萌生出一种想法——能不能通过阻断供给肿瘤细胞的营养通路，使它”饿死“。这一想法基于肿瘤在发展过程中，需要人体通过血液等微环境供给肿瘤营养物质。
很多患者认为 “饿死”癌细胞是减少营养摄入，控制营养水平。但这一做法不仅不能遏制肿瘤细胞的生长，反而会对身体产生较大的损害。因为肿瘤细胞可以通过分解体内的脂肪、蛋白质等来获得营养，即便切断外来的营养物质，它依旧能通过血管从身体其他部位获得营养，所以无法达到”饿死“肿瘤的目的。
因此，”饿死“肿瘤不在于降低患者摄入的营养水平，而在于切断供给肿瘤营养的血管，只有切断这些为肿瘤组织供给营养的血管，切断肿瘤的营养来源，才能真正做到”饿死“肿瘤细胞，同时还不伤害我们机体的其他正常细胞。
切断供给肿瘤营养的血管使得肿瘤组织内部的血管网正常化，让治疗药物能够顺利到达肿瘤组织内部，进而起到应有的治疗效果。抗血管生成药物可以改善肿瘤组织内部杂乱无章的血管网，改善肿瘤微环境，使得治疗药物能够发挥其应用的治疗效果。因此在临床上，通常将抗血管生成治疗和其他治疗相互配合，起到事半功倍的作用。
常用的抗血管生成药物都有哪些呢？
何志勇教授
我们总体分为三大类：
第一类就是抗抗VEGF（血管内皮生长因子）/VEGFR（血管内皮生长因子受体）的大分子单抗类药物，它们可以阻断细胞外的受体或其配体。一般可以分为两种，一种是作用于细胞外阻断细胞的受体的配体，例如贝伐珠单抗；另一种是阻断细胞外的受体，例如雷莫芦单抗。目前这两种药物都已经被应用于临床多年。
第二类是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，例如安罗替尼。这一类药物是小分子多靶点抗血管生成抑制剂，这类药物的作用机制多样化，不单有抗血管生成，还有抑制肿瘤细胞生长增殖等其他作用。
第三类是重组人血管内皮抑制素，它主要作用于肿瘤血管的内皮细胞，这类药物通常需要静脉给药，现已经投入临床多年。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂都有哪些？疗效如何？
何志勇教授
以安罗替尼为代表的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肺癌中有四个方面的使用策略。
1、单药使用
当肺癌二线耐药（或）失败后，三线使用安罗替尼显著优于安慰剂治疗，也就是优于以往最佳的支持治疗，营养治疗及中医中药治疗等。
2、与化疗联合使用
抗血管生成治疗使得肿瘤血管正常化，联合化疗时，能够帮助化疗药物通过正常的血管输送到肿瘤微环境内部，将对肿瘤起到更好的杀伤作用。
3、与针对驱动基因阳性的靶向药物联合使用
如一代或者三代的EGFR-TKI靶向药物，其可能的机制与联合化疗同理，抗血管生成治疗使得靶向药物能够更好地进入到肿瘤微环境内部，增强靶向治疗的疗效。
4、与免疫联合使用
这一治疗策略主要针对那些驱动基因阴性，无法进行靶向治疗的肺癌患者。这类患者可以选择使用免疫治疗，但免疫治疗的阻碍是如果肿瘤的微环境里面没有足够多的T淋巴细胞，就不能够杀死肿瘤细胞。抗血管生成药物联合免疫治疗，能够更大地发挥PD-1抑制剂对肿瘤细胞的免疫逃逸机制的阻断作用，因此联合治疗能够更好地发挥 T细胞对肿瘤细胞的攻击作用，进而取得较好的治疗效果。
分享病例：
在临床治疗过程中，使用抗血管生成治疗的使用情况如何？
何志勇教授
我们在临床中用了近两年时间的安罗替尼，这其中有一个较好的案例：
一位患者出现了EGFR-TKI靶向药物奥希替尼耐药迹象，但未能发现明确的耐药机制。临床表现为肿瘤进展，且出现了缓慢增大的现象。针对这一情况，目前尚未有明确的后续治疗方案。
在这种情况下，我们建议病人采取联合治疗的方案：即在继续应用奥希替尼的基础上，联合使用今天所讲的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼。主要基于两方面的考虑：一是安罗替尼能够使得肿瘤内部扭曲的血管正常化。二是安罗替尼可作用于多靶点，包括影响肿瘤增殖的那些靶点，因此能够和EGFR-TKI药物有协同作用。用我们专业的词所讲的就是能够逆转一代或者三代TKI耐药机制。
在临床实践中，出现了很多这样的案例。一些患者出现一代或者三代EGFR—TKI靶向药耐药以后，在保留原来的TKI药物的基础上联合安罗替尼治疗，很多患者又获得了很好的治疗效果。其中有个别患者耐药以后，采用靶向联合安罗替尼治疗，又获得了将近一年的肿瘤稳定时间。
但如何选择合适病人显得至关重要。这是一个专业性的问题，应该让医生来进行判断，切记自行用药。
问题四：
哪些人适合进行抗血管生成治疗？抗血管生成治疗有哪些禁忌症和不良反应？
何志勇教授
1、是否需要通过基因检测来选择抗血管生成治疗？
抗血管生成治疗和常见的精准靶向治疗有所不同。精准靶向治疗主要是针对有驱动基因阳性的患者，如EGFR阳性或者ALK阳性的患者可以选择相对应的靶向药物，这就需要通过基因检测来判断是否用药。
但抗血管生成治疗不一样，它更多的是发挥阻断肿瘤微环境内血管的生长以及促使血管正常化的作用，和基因突变没有太大关系。因此不需要通过基因检测来判断是否可以用药，从某一个程度来讲，所有的肺癌病人在不同的阶段都有可能需要用到抗血管生成治疗。
抗血管生成治疗在一线、二线、三线治疗时都可能用到。安罗替尼在2018年6月份被中国药监局批准用于非小细胞肺癌的三线治疗单药适应症，此外，2019年8月30日，安罗替尼获批小细胞肺癌的三线治疗单药适应症，只要患者经过各方面的评估、评价合适，以及有治疗的需要，那么就可以进行抗血管生成治疗。
2、抗血管治疗有哪些禁忌症？
抗血管生成药物在阻断或者使肿瘤微环境的血管正常化的过程中，也会抑制正常血管的生成，使正常器官的血管生成也受到抑制，比如消化道黏膜、气管黏膜等等这些部位的血管生成也会被抑制。因此对那些有血管出血倾向的，或者有肿瘤累及到大血管的肺癌患者，原则上我们不使用抗血管生成治疗。
3、抗血管生成治疗有哪些不良反应
常见的不良反应有疲乏无力，皮肤黏膜色素减退出现的皮肤苍白。有时也有可能出现严重的皮疹、口腔溃疡和甲沟炎等。比如口腔黏膜溃疡，我们推荐使用漱口液，用一些黏膜保护剂来解决问题。对于一些个别的病人出现皮疹，推荐外用一些皮肤科的药物来进行外用涂抹。严重的不良反应，还调整剂量来解决。比如说由原来的推荐剂量的12毫克调整到10毫克，或者8毫克，由原来的每天使用，调整为隔天使用，或者停用一阵。
结语
总之除了关注抗血管生成药物的疗效，我们也需要关注它的不良反应。但在这里我们最想告诉患者一句话，出现任何不良反应，都应该及时告诉你的经管医师，医师会为你解决这些不良反应，切忌擅自服药。