无驱动基因突变、PD-L1低表达的癌症患者真的无药可医了吗？
肺癌是国内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率最高，约占85%。NSCLC的形成与多种致癌基因突变密切相关，如表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排、肝细胞生长因子受体（c-MET）扩增等。对于有上述驱动基因突变的晚期肺癌患者，可供选择的靶向药物很多；PD-L1高表达（≥50%）也可以选择抗PD-1/PD-L1药物。然而部分NSCLC患者没有上述驱动基因突变，这些靶向药物治疗无效，也并不是所有患者都适用于免疫治疗。对于无驱动基因突变、PD-L1低表达（<50%）的晚期肺癌患者，他们的治疗方法有哪些选择呢？
一线治疗
1、化疗
对于大部分患者的初始治疗，鉴于既往的治疗模式，多数患者还是会采用一线化学治疗。
含铂的化学疗法仍然是无驱动基因突变的晚期NSCLC的一线标准治疗。对于晚期非鳞状NSCLC，培美曲塞联合顺铂化疗治疗效果较好，且对不良反应的耐受性更好；而晚期肺鳞癌患者对化疗的敏感性较低，通常选择吉西他滨联合顺铂诱导化疗后吉西他滨维持治疗。
2、化疗 + 抗血管生成治疗
抗血管生成治疗通过抑制与肿瘤血管生成相关的关键因子，从而抑制肿瘤生长、转移，目前已被广泛应用于临床。
贝伐珠单抗是一种抗血管生成药，一线与含铂双药联合用于非鳞状NSCLC治疗，较单纯化疗显著延长总生存期。
3、免疫治疗或免疫治疗+ 化疗
2019年已进入免疫治疗时代，免疫治疗已经成为晚期NSCLC治疗中不可或缺的部分。
目前美国FDA已批准：不管PD-L1表达情况如何，派姆单抗与培美曲塞和卡铂联合可用于晚期转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。
这里已经将免疫治疗联合化疗提到一线治疗位置。对PD-L1表达＜50%或未知的晚期腺癌患者，我们首选这一联合治疗。对PD-L1表达低下或无表达的晚期肺鳞癌患者，我们优选派姆单抗联合卡铂/紫杉醇二联化疗治疗。
目前正在进行的Ⅲ期KEYNOTE-042试验表明派姆单抗单药治疗较单纯含铂双药化疗总生存期更长。对于拒绝化疗的患者，可选择派姆单抗单药治疗（PD-L1阴性者不可）。
4、免疫治疗 + 抗血管生成治疗 + 化疗
Impower150研究将四药联合(阿特珠单抗（Atezolizumab）、贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇)用于晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗，结果显示，无论患者PD-L1状态，有无EGFR或ALK基因改变，观察组较对照组(无阿特珠单抗)中位无进展生存期、总生存期显著改善。
该方案目前已获美国监管部门批准，用于无EGFR和ALK基因突变的晚期非鳞状NSCLC患者的潜在备选方案。
二线治疗
1、单药化疗
PD-1单抗未在国内上市前，患者只能接受单药化疗作为二线治疗，主要包括多西他赛、培美曲塞（仅用于非鳞癌）。
2、免疫治疗
一线化学治疗失败，本身可选择的药物不多，临床医生一般建议二线治疗时选择免疫治疗。若不考虑PD-L1表达水平，可选择纳武单抗（Nivolumab）。若PD-L1表达≥1%，也可选择派姆单抗。
3、单药化疗 + 免疫治疗
美国FDA已批准纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗联合多西他赛用于晚期转移性NSCLC的二线治疗。
若患者应用PD-1单抗时疾病进展但仍适合全身性治疗，医生通常会建议化疗。之前未使用化疗者采用含铂双药化疗，接受过化疗者采用单药化疗。
若患者使用PD-1单抗后疾病进展局限于1或2个部位，可给予局部治疗+继续PD-1单抗治疗。此外，对于在最后一次PD-L1单抗治疗后数月或数年疾病才进展的患者，可尝试重新开始这些免疫疗法，因为有报道称部分患者采用此类治疗有效。
三线治疗
1、安罗替尼
安罗替尼是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在真实世界中，无论EGFR基因是否突变，前线治疗方案如何，无论几线使用，安罗替尼都可以对患者显示出疗效。目前在我国已获批三线适应症。
2、厄洛替尼
厄洛替尼是研究得比较成熟的第一代EGFR-TKI，通过竞争性地结合细胞内ATP受体，特异性地抑制EGFR自身磷酸化，阻断下游的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、粘附及转移，促进肿瘤细胞凋亡。
BR.21是比较厄洛替尼及安慰剂在二线、三线治疗晚期NSCLC疗效的临床研究，结果显示：与安慰剂相比厄洛替尼更具有生存优势，中位无进展生存期分别是2.2个月、1.8个月，总生存期为 6.7个月、4.7个月。
此外，也有研究发现，对于既往未接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的二线失败患者，推荐厄洛替尼作为三线治疗，但这仅限于临床回顾性分析，纳入的患者并没有明确是否有驱动基因突变。
那么此时，我们尚且可以尝试一下盲吃厄洛替尼，毕竟可选择的药物不多。
驱动基因阴性晚期转移性NSCLC的治疗药物有限，生存期普遍较短、治疗效果差，抗PD-1/PD-L1药物的使用为患者带来了新希望。联合治疗时代如何把多种手段进行综合应用，为患者制定最佳治疗方案，考验着医生，需要我们具有更多的知识、理念和策略。
参考文献：
1.Klastersky J, Awada A. Milestones in the use of chemotherapy for the management of non-small cell lung cancer(NSCLC)[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2012.
2.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:2078.
3.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 379:2040.
4.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1823.
5.Rittmeer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer(OAK): A phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial [J]. Lancet, 2017.
6.Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123.
7.Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372:2018.
8.Ferrara R, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncol 2018; 4:1543.
9.Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2017; 35:785.
10.Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387:1540.
11.Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, et al. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2015; 33:2004.
无基因突变？不要慌，你还有其他选择。