肺癌靶向治疗爆出8大新药，有望解决耐药、无药可用等难题！
2019ASCO大会已圆满落幕，大会期间觅健一直对肺癌板块的研究进展做持续的跟踪报道，从不断发布的信息中，我们看到在肺癌治疗各个领域的数据大爆发，在靶向治疗方面，针对各个靶点的研究数据惊人，尤其是在针对TKI耐药及罕见靶点的新药研究都有了重大突破，我们总结了非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、诸多治疗靶点的新药，一起来看看。
致癌靶点和药物图示
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EGFR突变
EGFR靶向药耐药一直是临床治疗中一个不可忽视的难题，尤其是第三代靶向药耐药后面临着没有第四代靶向药的困境，让医生和患者束手无策。因此攻克第三代EGFR靶向药耐药是进一步延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的关键任务。
本届的ASCO大会上，第三代EGFR靶向药耐药后相关新药的早期报道相继而出，且展示出的试验数据振奋人心。
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JNJ-372：能有效控制第三代靶向药物耐药后出现C797S突变或c-MET扩增患者的病情
c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。因此科学家们研发出一种叫JNJ-372的药物，它不仅能阻断MET的信号通路，对C797S突变和20ins（外显子插入突）突变也起作用。
在ACSO会议上报道了新药JNI-372的I期研究数据。截至2019年1月17日，研究共纳入116位非小细胞肺癌患者，其中可评估的有效数据是88位。在这88位患者中，有8位是20外显子插入突变的患者，有者10位是既往接受过第三代EGFR靶向药治疗后进展的患者，这些耐药的患者中大部分出现了C797S突变或c-MET扩增。
研究结果表明JNJ-372不仅对20外显子插入突起到30%的部分缓解率，也能有效控制第三代EGFR靶向药耐药后出现C797S突变或c-MET扩增患者的病情，JNJ-372最常见出现的不良反应是输液相关反应和皮疹，但都在可控范围内。
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U3-1402：靶向药耐药后无其他突变，疾病控制率也能达到100%
不见得所有的患者都是产生了其他突变才导致EGFR第三代靶向药耐药的，有部分患者没有出现其他任何突变，依然会耐药。科学家们找到了一种叫U3-1402的药物，对于这部分耐药患者有效。
U3-1402是抗HER3偶联药物，HER3是EGFR家族的成员，经常在肿瘤中过表达，它的过表达会使得EGFRR靶向药产生耐药，U3-1402偶联药物能够使HER3与DX 8951相结合，抑制DNA复制并引发凋亡细胞死亡，达到抗肿瘤作用。
截至2018年11月11日，一期临床试验共纳入了15例晚期非小细胞肺癌患者，这些患者之前均接受过EGFR靶向治疗，6例接受过化疗，14例使用过第三代药物奥希替尼。
患者接受了HER3抗体偶联体药物U3-1402的治疗，在这15例患者中有13例患者可供评估。12例患者的肿瘤缩小，2例患者部分缓解，肿瘤分别缩小了44%、67%。疾病控制率（DCR）达到100%！最常见不良反应是恶心、呕吐。
U3-1402在EGFR靶向药耐药的患者中显示出可控的安全性和初步疗效。
从以上两个利用新作用机制的抗体表现来看，第三代靶向药耐药后绝非“无药可续”，不断加深对耐药机制的认识可帮助研究者探索更好的治疗策略。
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TAK788：对20号外显因子罕见突变疗效显著，有一定的入脑能力
大约有6%的EGFR突变患者为20号外显因子插入突变，这是一种EGFR里的罕见突变。目前还没有针对性的药物可以使用，但二代靶向药阿法替尼作为多靶点药物可作为用药选择之一。
TAK-788的出现有望成为EGFR20号外显因子插入突变的另一个重要的选择，这是一种新型EGFR/HER2靶向药，ASCO大会上公布了EGFR2020号外显因子阳性晚期非小细胞肺癌患者经治疗后使用用TAK-788的研究结果。
结果显示，患者用药后的总体客观缓释率（ORR）为43%，其中脑转患者客观缓解率为25%，无脑转为56%。总体疾病控制率（DCR）为86%，脑转患者的疾病控制率为67%，无脑转达到100%！最常见的不良反应是腹泻、皮疹、恶心。在具有EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌患者中，新药TAK-788显示出的不良反应与其他EGFR靶向药相似，在可控范围内。
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新一代多靶点药物疗效强过劳拉替尼
大约2%的非小细胞肺癌患者会出现ROS1融合，常见的融合伴侣为G2032R。在临床治疗中，ROS1融合并不缺乏靶向药物的治疗，除了克唑替尼和色瑞替尼外，其它ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib（布吉他滨）和Entrectinib（恩曲替尼），一线治疗的有效率大概在50%-86%之间。
本次ASCO大会公布的Repotrectinib（TPX-0005、洛普替尼）是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的新一代代多靶点靶向药，其疗效比克唑替尼高90倍，比劳拉替尼高出1.44倍。
数据显示，ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者一线靶向治疗耐药后，劳拉替尼二线治疗的客观缓解率(ORR）只有27%，而使用的Repotrectinib（洛普替尼），客观缓解率可达到39%，高出10%！在服用Repotrectinib（洛普替尼）时，如果把剂量增加到大于160 mg/天，客观缓解率可增加到55%，初步说明Repotrectinib的疗效可能与剂量有关。
如果把Repotrectinib（洛普替尼）作为一线治疗，客观缓解率（ORR）为82%，并且颅内有效率高达100%！也就是说，Repotrectinib在ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者治疗中临床受益率可达100%。
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一直无药可用的KRAS突变，终于有药了！
KRAS突变在非小细胞肺癌中占了13%，结直肠癌为占了3%，在全部癌种中检出率为（1-3%），最常见突变类型为G12C。对于KRAS突变的肿瘤患者来说，靶向治疗一直是临床治疗的难点，因为目前还没有获批的靶向药。在刚刚结束的ASCO现场爆出了针对KRAS突变的新药AMG510，在治疗多癌种的KRAS突变中疗效惊人，引起关注！
在AMG510药物研究中纳入了35名KRASG12C晚期实体瘤患者，试验数据截止时，35名患者中有29名可评估，其中10名非小细胞肺癌，18名结直肠癌，1名阑尾癌。26名患者仍在接受试验，9名患者已停止治疗，均归因于病情进展。
实验结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为17.24%，疾病控制率（DCR）为79.31%，并且疗效持续长久。不良反应（AE）上面，6例患者经历严重不良反应，但是都与AMG-510药物不相关。
在可评估的10例非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到50%，突破历史新高！疾病控制率更是达到100%！对于无药可用的KRAS突变晚期非小细胞肺癌患者来说，AMG510即将带来新的希望。
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MET突变爆出两种新药，研究数据表现良好！
MET14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌患者中比较少见的突变，发病率在3%-4%，和KARS突变一样，在临床上目前还没有针对MET突变的药物获批。
本次ASCO会上公布了两种高选择性MET抑制剂Tepotinib（特泊替尼）和Capmatinib（卡马替尼，INC280），在MET ex14突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线和二线治疗中显示出良好的疗效。
数据显示Tepotinib（特泊替尼）在治疗MET14突变的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率约为50%，疾病控制率约为70%，中位疗效持续时间为15个月左右。在87例患者中，有73例可评估疗效，中位生存期约为11个月。
说完Tepotinib（特泊替尼），我们再来看一下Capmatinib（卡马替尼）这个新药。在2期GEOMETRY研究中，Capmatinib（卡马替尼）显示出良好的临床疗效。
数据显示，经治患者的疗效由研究者和盲法独立审查委员会（BIRC）同时评估，在客观缓解率方面，两者评估数据分别为42.0%和40.6%，疾病控制率分别为76.8%和78.3%。初治患者的客观缓解率更高，两者评估的数据分别为60.7%（研究者）和67.9%（BIRC），疾病控制率则达到了96.4%（两者评估结果一致）。
更重要的是，Capamtinib（卡马替尼）的入脑效果也得到证实，颅内客观缓解率为54%，其中4例患者的颅内病灶完全消失！会上也展示了其中1例73岁患者在接受Capmatinib（卡马替尼）后颅内病灶完全消失，全身疗效也达到部分缓解（PR），疗效已经持续了15个月以上！
总体来说，Capmatinib（卡马替尼）的全身及颅内治疗中都有很高的疗效，不良反应的发生率为35.6%，在3-4级，安全性可控。
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Ret融合抑制剂BLU-667入脑疗效惊人
RET融合在非小细胞肺癌的发生率为1-2%，与其他肺癌常见突变（如EGFR、ALK）不同，RET突变患者未从靶向治疗中获益过，因此一直没有针对RET靶点的新药获批。RET突变患者通常只有选择化疗，如果患者的病情恶化，下一步的治疗方案中可供选择的方法就很少。
而此次ASCO大会公布了RET抑制剂BLU-667，临床试验纳入了初治或经治的RET融合晚期患者，140例患者中有将近一半（40%）的患者伴有脑转。最终在可评估额48例患者中BLU-667药物的客观缓解率达到58%，疾病控制率达到96%！表明BLU-667有一定的入脑能力，但有7%的患者因为不良反应严重而停药。
针对RET突变至今没有获批的靶向药，但BLU-667数据所展现出显著的疗效，足以支持着它在明年第一季度递交上市申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们也期待新药能今早投入临床使用，使患者受益。
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TROP2过表达与生存率低相关，DS-1062a抗体耦联药物带来新希望
TROP2在上皮癌中高度表达，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。TROP2的过度高表达可能与某些实体瘤的生存率低有关，因此研发出针对TROP2的药物是延长患者生存期的关键，DS-1062a是一种新型靶向TROP2的抗体耦联药物（ADC）。
ASCO报道了DS-1062a治疗耐药难治的非小细胞肺癌的I期临床试验结果，这是该药首次用于临床试验，以此来评估新药的安全性和耐受性。
共有39例经治的晚期非小细胞肺癌患者纳入研究，并且这些患者并没有通过既往的方法治疗。研究结果显示，4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效，客观缓释率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为80%。59%患者中出现了与药物相关的不良反应，其中91.3%的患者不良反应都是1-2级，总体安全性可控。DS-1062a在剂量高达2mg / kg时耐受性良好，但尚未达到最大耐受剂量，目前此项临床试验研究仍在进行中，期待有更多好消息出现。
编后：
众多新药的出现给肺癌患者的后续治疗带来了希望，但目前大多数新药仍处于Ⅰ期研究阶段，存在研究样本量不足的情况，我们也将持续关注前沿临床试验结果，共同期待新药能投入临床使用。
（文中的药品中文名均为英文直译）