乙肝衣壳组装调节剂开发和未来药物靶点前瞻

把药物特异性地定位到与乙肝病毒复制模板cccDNA相互作用的肝细胞核因子 (HNF) 蛋白之上，也许是今后这个领域科研人员需要尝试的工作，以开发此类潜在抑制剂。什么是肝细胞核因子 (HNF) ？

乙肝2类CpAM开发进展，未来药物靶点，或有HNF激动剂

HNF，是目前已知最大的肝脏特异性转录因子家族之一，属于核受体超家族。HNF1α与其他HNF1α成员形成同源/异源二聚体，来增加preS、X 启动子和增强子 II活性的转录活性。当它激活NF-kB通路时，HNF1α可以反过来抑制转录。HNF3α/β/γ 同源/异源二聚体结合preS启动子、增强子 I、增强子 II，并上调它们的转录活性。

HNF4α主要靶向核心启动子，而且还能够增强其在HCC细胞而非HeLa细胞中的转录。相较之下，富含肝脏的HNF6抑制S启动子的转录，但对其他启动子或增强子则没有影响。当前，根据现有针对上述药物设计思路来开发，全球还没有任何一种HNF激动剂与拮抗剂进入临床研究。形象地说，HNF4α包含有一个配体结合的口袋，因此，小番健康已经注意到一些科学家已经将目光看向，探讨HNF4α能不能作为慢性乙肝潜在的药物设计靶点。

距离2021年欧肝年会（EASL2021）已经结束整整1个月，一些已经被研究人员摸清确定机制的研究药物取得了积极进展，尤其是RNAi干扰类药物。此外，上一章小番健康也介绍了衣壳组装调节剂（CpAM）因其可以影响cccDNA，并且候选药物众多，也是一个有希望的靶点。

研发人员设计的多数CpAM都是可以口服给药的，并且还与核苷类似物正在组合使用试验中。之前曾经介绍，这种新机制的衣壳抑制剂，全球主要分1类和2类。JNJ-6379是一种2类的CpAM，正在联合核苷类似物进行第2期临床试验中。根据已经披露的该药物数据看，虽然JNJ-6379+NA可以有效地抑制HBVDNA和HBVRNA，但在第24周时，乙肝表面抗原水平下降幅度相对适中（对e抗原阳性未治疗患者为0.4log）。

另一种2类CpAM是ABI-H0731 (Vebicorvir) ，当它与NA组合使用时，和单独使用NA相比，这种组合方法可以使HBVDNA和HBVRNA的水平下降速度更快、幅度更大。在既往已经披露的该研究药物数据看，有26名乙肝e抗原阳性患者和43名乙肝e抗原阴性病毒抑制患者，接受了Vebicorvir+NA治疗76周（最长148周）。分别有23名与18名受试者符合停药标准，定义为HBVDNA<20 IU/mL且乙肝e抗原阴性或e抗原水平≤ 5 IU/mL在第76周前≥6 个月。

但是，在停药之后，100%存在病毒学复发，没有人达到乙肝表面抗原血清学清除率。因此，尽管Assembly Biosciences公司的候选药物Vebicorvir被临床工作者证明具有良好的耐受性，但上述数据已经排除了Vebicorvir作为慢性乙肝患者有限疗程方案的开发潜力。2021年2月末，Assembly公司也在其公告中明确宣布，Vebicorvir不会进入3期临床试验，而是把研发重点放在更有效的下一代衣壳组装调节剂（CpAM）。

美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）研发的另一种2类CpAM是ALG-000184（ALG-001075前药），它的第1期初步进展已经公布。负责ALG-000184的奥克兰大学Ed Gane医学教授曾经介绍，在其1期开始服用研究药物后，观察到受试者的HBVDNA迅速而且大幅下降！目前，ALG-000184的临床开发还比较顺利。

该公司另有一种相同靶点候选药物，名为ALG-001075。临床前研究显示，其对乙肝病毒基因型A至J表现出广泛抗病毒活性，并对多数已知核苷耐药突变和CpAM耐药突变F23Y、I105F、I105T、T109M、Y118F 和 T128I的抗病毒活性保持不变。

小番健康结语：一方面，临床工作者正在积极证明一些新机制慢性乙肝候选药物的安全性和有效性，它们正在进行第1期和第2期临床试验当中。另一方面，研发人员也在积极寻找新药物靶点，如HNF激动剂与拮抗剂。