近期在国内，脑肿瘤相关的小分子药物的临床进展和公司融资频发。璧辰医药、赞荣医药均于 8 月初获得 2000 万美元的 A + 轮融资，且璧辰医药、本草八达、润新生物分别在 6 月、7 月和 8 月完成了所研发的脑肿瘤药物 I 期或 II 期的临床试验患者给药。脑肿瘤和肿瘤的脑转移是临床上十分棘手的情况。以脑胶质瘤为代表的脑肿瘤是当前最难攻克的癌种之一，脑胶质瘤作为最常见的恶性脑肿瘤，发病率约占颅内肿瘤的 45% 左右，恶性胶质瘤是 34 岁以下肿瘤患者的第 2 位死亡原因，是 35—54 岁患者的第 3 位死亡原因；而脑转移是最为难治的一种肿瘤转移，约 20%-40% 的患者会发生脑转移。脑肿瘤和肿瘤脑转移的难治性在于，大脑周围存在一个天然保护系统——血脑屏障，其作用是阻止血液或者脑脊液内的有害物质进入脑组织，起到保护脑组织的作用。但一旦发生脑肿瘤或者肿瘤的脑转移，治疗就会因为血脑屏障的存在而变得困难，大多数药物都不能通过血脑屏障，无法起效。目前，脑肿瘤和肿瘤脑转移的治疗仍然是以外科手术、放疗和化疗为主。但现有的治疗手段疗效十分有限，使用以上手段治疗的胶质母细胞瘤患者复发率接近 100%，5 年生存率不足 5%；而且，自 2005 年替莫唑胺上市和 2009 年 FDA 批准贝伐单抗用于复发胶质母细胞瘤患者后，再无其他疗法问世。可喜的是，近年来，溶瘤病毒、抗体、细胞因子和小分子 RNA 等靶向药物治疗脑肿瘤的研究也在国内外逐渐兴起，并取得了一定的进展。本文聚焦于近期炙手可热的脑肿瘤小分子药物，盘点在今年获得进展的脑肿瘤小分子药研发公司的最新动态和研发管线。目前有十余款药物获得 FDA 批准用于治疗脑肿瘤。图丨获得 FDA 批准用于治疗脑肿瘤的药物（来源：维基百科）生辉不完全盘点了国内外在今年内取得重大进展的脑肿瘤小分子药物研发企业，具体情况如下：融资阶段：2020 年 8 月 7 日宣布完成 2000 万美元 A + 轮融资具体情况：生物医药创新企业璧辰医药 (ABM Therapeutics）聚焦于可突破血脑屏障的小分子药物研发，投资方包括华创资本、国药资本、磐霖资本、聚明创投、凯泰资本、LongDAC 等。于 2020 年 8 月 7 日宣布完成 2000 万美元 A + 轮融资，本轮融资将用于加速推进璧辰医药 ABM-1310 的临床研究和现有多个临床前项目的开发，进一步丰富研发管线，在可突破血脑屏障的小分子研发方面创造可持续的价值。璧辰医药开发的新一代 BRAF 抑制剂 ABM-1310 目前处于临床 I 期，2020 年 6 月，第一期癌症患者已成功入选 ABM-1310 在美国的进行 I 期临床试验。ABM-1310 在临床前动物模型中显示出优异的性能，是一种高度选择性，高度水溶性，口服活性和脑渗透性小分子 BRAF 抑制剂。融资阶段：2020 年 8 月 10 日宣布完成 2000 万美元的 A + 轮融资具体情况：2020 年 8 月 10 日，赞荣医药宣布已完成近 2000 万美元的 A + 轮融资，融资所得主要用于推进公司旗下核心项目在中美两地开展临床一期试验，推进其余项目完成 IND 申报和临床候选药的筛选，此外公司还将募集到的资金用于新项目的开发，完成公司研发管线多元化和临床国际化的布局。在赞荣医药搭建的五条核心管线中，最值得一提的是该公司针对乳腺癌脑转移搭建的创新药管线，这也是该公司进展最快的临床管线。赞荣医药的该项目得到中、美相关领域临床顶尖专家的热捧，临床研究中心包括美国哈佛医学院、麻省总医院、杜克大学和中国医学科学院肿瘤医院。临床进展：NBQ72S（又称 QBS10072S）处于临床 I 期具体情况：本草八达是一家总部位于中国、具有科创属性的临床阶段生物制药公司，系本草资本和被投公司美国 Quadriga BioSciences 在中国建立的合资企业，由本草资本运营孵化。公司致力于开发具有突破性治疗潜力的全球首创（first-in-class）新药，用于治疗中枢神经系统肿瘤以及在全球范围存在未满足临床需求的其它恶性肿瘤。2020 年 7 月 23 日，本草八达宣布其在研新药 NBQ72S（又称 QBS10072S）治疗晚期恶性肿瘤的一期临床试验完成首例患者给药。NBQ72S 是一款全球首创（first-in-class）靶向人 L 型氨基酸转运蛋白 1（L-type amino acid transporter 1，LAT1）的新型双功能小分子药物，LAT1 是溶质转运蛋白（solute carrier，SLC）超家族成员，通常高表达于血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），并且在大多数侵袭性恶性肿瘤中也有极高的表达，例如多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等。具体情况：Pamiparib 是由百济神州自主研发的、一种高选择性 PARP1/2 抑制剂，目前即将进行上市申报。Pamiparib 具有穿透血脑屏障和捕获 PARP-DNA 复合物等药理学特性，在临床前动物模型中已证实具有抗肿瘤活性，且具有穿透血脑屏障的特性，有希望用于治疗脑肿瘤或者脑转移的病人。融资阶段：于 2018 年 7 月获得 B 轮融资临床进展：3 款药物处于临床阶段，其中 1 类创新药 RX108 已完成脑胶质瘤 II 期临床首例患者给药具体情况：润新生物是一家专业从事创新药物研发和技术服务的高科技公司，由在生物医药领域拥有多年丰富经验的归国技术团队于 2009 年创建，该公司以自主开发的靶向药物发现平台为基础，专注肿瘤领域进行创新药物的研制，已有 3 个抗肿瘤创新药物在中国、美国、澳大利亚等国进行临床试验。2020 年 8 月 5 日，润新生物 RX108 完成脑胶质瘤 II 期临床首例患者给药。RX108 是润新生物自主研发的具有全球知识产权的 1 类创新药，是一种新颖的 Na+/K+-ATP 酶抑制剂，具有 “一靶多点” 的作用机制，可通过多种途径发挥抗肿瘤作用。目前正在中国和美国开展针对不同实体瘤的多项临床研究。具体情况：Ziopharm Oncology 是一家生物技术公司，以新型免疫疗法开发见长。其主要产品 Ad-RTS-hIL-12 是一种腺病毒载体，通过单次瘤内注射并被工程化以表达 hIL-12，而 hIL-12 已经被证实是刺激靶向的抗肿瘤免疫应答的强大细胞因子。hIL-12 的表达受 RheoSwitch 治疗系统 (RTS) 的控制，通过口服小分子 veledimex（一种已被证明可穿过血脑屏障的激活剂配体）调控。2020 年 6 月 22 日，Ziopharm 宣布，已有 36 位受试者参与了将 veledimex、Ad-RTS-hIL-12 与 PD-1 抑制剂 Libtayo ®（cemiplimab-rwlc）用于治疗成年人的复发性或渐进成胶质细胞瘤的 II 期临床实验。此前，FDA 已经授予了 “注射 Ad-RTS-hIL-12 + 口服 veledimex” 治疗胶质瘤的孤儿药资格。具体情况：Kazia Therapeutics 是一家澳大利亚肿瘤学公司，致力于开发创新的、高影响力的癌症药物，主要资产 Paxalisib（原 GDC-0084）用于治疗胶质母细胞瘤。Paxalisib 是一种 PI3K 抑制剂。PI3K-Akt-mTOR 信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点，当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。此前发布的数据显示，Paxalisib 可以通过抑制上述信号通路缩小肿瘤，抑制癌细胞的活性。2020 年 8 月 12 日，Kazia 宣布，FDA 已批准 Paxalisib 用于治疗胶质母细胞瘤患者。8 月 24 日，Paxalisib 获得 FDA 的 “孤儿药” 认定。过去十年， 国内外陆续报道了大量作用于不同靶点的小分子肿瘤免疫治疗药物，其中部分药物已经进入临床研究阶段， 它们能够靶向免疫抑制机制或激活先天 / 适应性免疫途径。脑肿瘤相关的小分子免疫治疗药物的相关研究也逐渐兴起，吸引投资机构的高度关注。截至目前，已经有多家公司的产品进入到临床试验后期，部分已上市药物或即将上市的药物也显示出了治疗脑肿瘤的潜力。相信在不远的未来，新药和新疗法的出现定能满足未被满足的脑肿瘤治疗临床需求。
除脑肿瘤小分子靶向药物外，针对脑肿瘤的癌症疫苗、单抗、双抗、融合蛋白、ADC、CAR-T 等多种类型的潜在疗法都处于开发之中，生辉亦对 2020 年内有较大动向的相关公司与潜在药物进行盘点。
1、亦诺微
融资阶段：2020 年 6 月 15 日完成 5800 万美元 B 轮融资
临床阶段：核心资产 T3011 处于临床 I 期，脑肿瘤在研药物处于临床前阶段
具体情况：亦诺微医药致力于新一代溶瘤病毒的开发，在提高病毒复制能力的同时，进一步提高病毒溶瘤活性，促进免疫应答。亦诺微的 Product line-03 主要是针对恶性脑瘤的溶瘤病毒产品，如 C5252，目前处于临床前研究阶段。
具体情况：Y-mAbs Therapeutics 专注于新型、基于抗体的癌症治疗产品的开发和商业化，于 2018 年上市。Omburtamab 是一种单克隆抗体，靶向 B7-H3 ——一种在肿瘤中广泛表达的免疫检查点分子，有潜力成为多种肿瘤的治疗靶点。2020 年 8 月 6 日，Y-mAbs Therapeutics 宣布，已在美国 FDA 的滚动审评程序下，完成了 omburtamab 的生物制品许可申请（BLA）的提交，治疗中枢神经系统 / 软脑膜转移的神经母细胞瘤（NB）儿童患者。融资阶段：2020 年 6 月 25 日宣布获 5260 万美元融资具体情况：Enterome 利用其独特的微生物组 - 免疫炎症轴方面的独特知识，来开发新一代疗法。OncoMimics 是微生物组衍生的肽抗原，可紧密模拟肿瘤细胞表达的抗原。选择它们的依据是它们能够触发对肠道细菌作出反应的记忆 T 细胞的快速激活，并针对肿瘤定向针对细胞的杀伤性免疫反应。EO2401 结合了存在于侵袭性癌症（例如胶质母细胞瘤和肾上腺恶性肿瘤）中的三种 OncoMimics。日前，EO2401 开展了用于治疗胶质母细胞瘤的 I 期临床试验。具体情况：2020 年 2 月 10 日，临床阶段制药公司 WPD Pharmaceuticals 宣布了一篇论文的研究成果，其候选药物 WP1066 可能在胶质母细胞瘤动物模型中具有免疫重编程能力。该研究发现，接受辐射和 WP1066 处理的具有免疫能力的小鼠具有免疫记忆，使它们能够在重新引入这些肿瘤细胞后阻止肿瘤的再生，导致整体存活率增加。WP1066 目前正在德克萨斯大学马里兰州安德森癌症中心的 I/II 期临床试验中。WPD 将 WP1066 称为“免疫 / 转录调节剂”。WP1066 和相关类似物，不仅具有直接诱导肿瘤细胞凋亡的能力，而且还显示了刺激针对肿瘤的免疫反应的能力，从而调动 T 细胞攻击肿瘤细胞。这些独特的药物特性是 WP1066 抑制 STAT3（p-STAT3）活化形式的能力的结果。具体情况：Nascent 的主要治疗资产 PTB 是一种天然的人类抗体，可通过与上皮表面波形蛋白（EDV）结合而起作用，EDV 是一种在上皮癌表面表达的蛋白质。PTB 抗体被用作靶向免疫疗法，与化学疗法不同，它仅靶向癌细胞而不损害健康细胞。由于 EDV 存在于多种癌症中，因此 PTB 的这些重要临床试验可能对更常见的多种癌症（如乳腺癌，结肠癌和肺癌）产生影响。当前的 I 期临床试验经过独特设计，可以最终治疗各种脑癌，从神经胶质瘤和其他原发性脑瘤到乳腺癌，肺癌和其他实体瘤引起的脑转移瘤和软脑膜癌。2020 年 5 月 27 日，Nascent Biotech 宣布，该公司将很快开始进行针对脑肿瘤的 I 期临床试验。
