适应中国国情的SHPT治疗方案：2019中国研究型医院学会
8月18日，2019中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会管理推广会在北国冰城哈尔滨如期举行。大会特邀日本东海大学角田隆俊教授、北京中日友好医院张凌教授、姚力教授，北京协和医院廖泉教授等国内外顶尖学者，就继发性甲旁亢的手术及药物治疗进展，进行了主题授课和分享交流。夏意正浓，愿这场继发性甲旁亢的盛宴，为读者带来一抹沁心舒意的清风。
中国继发性甲旁亢的治疗现状如何，存在哪些问题？日本对于继发性甲旁亢的治疗方面，有哪些经验值得借鉴？如何结合中国国情和国内外指南，开展CKD-MBD管理的推广工作？
跟随编者一起，回顾学习以下三位讲者的授课重点吧~
中国继发性甲旁亢诊疗现状及对策
北京协和医院 廖泉教授
中国继发性甲旁亢的诊疗现状是发病率较高，仍有相当一部分患者面临手术治疗，且该患者群体一般情况较差，手术难度以及手术风险较高。那么如何结合国内外指南来把握我国继发性甲旁亢的手术指征？手术的时机以及手术方式如何选择？如何做到随访术后患者？来自北京协和医院的廖泉教授进行了深刻剖析。
日本继发性甲旁亢治疗观念及经验
日本东海大学 角田隆俊教授
走在透析管理前端的日本，对于继发性甲旁亢的治疗观点及经验？来自日本东海大学的角田隆俊教授结合发病机制和临床研究进展，为我们分享了日本在应用拟钙剂治疗继发性甲旁亢方面的经验。近年来，西那卡塞的上市使用大大降低了全球继发性甲旁亢的手术率，那么西那卡塞的治疗可以替代甲状旁腺的手术治疗吗？
中国CKD-MBD指南解读
中日友好医院 张凌教授
自2019新CKD-MBD指南的颁布，CKD-MBD学组不断进行巡讲推广，目前，仍有相当一部分基层地区未能重视对CKD-MBD的宣教，钙磷PTH的管理不到位，随着病人透析龄的增长，相关问题继而突显，我国CKD-MBD管理推广工作任重道远。中日友好医院的张凌教授为我们解读了最新的中国CKD-MBD指南，强调了CKD-MBD管理的重要性，并分析了我国继发甲旁亢的治疗现状。
重点内容总结
透析患者与非肾脏病患者血管钙化结构改变的差别？
对于透析病人，血管钙化常发生在血管平滑肌的中膜，不一定有血管腔内狭窄。而非肾脏病患者血管的钙化常指的是血管壁内膜的粥样硬化，由于是内膜变化所以常引起血管腔的狭窄。同样是血管钙化，钙化病变部位不同疾病的转归必然有所差别。这项研究还证实，CKD4期后心梗常是心电图非ST-T段抬高型的心梗，应当警惕。
磷调控
磷在人体的多项代谢进程中扮演重要角色。正常生理状态下，摄入和排出的磷维持相对稳态。人体中，活性维生素D、FGF-23、Klotho 、PTH 共同调控磷的代谢，以上任何一个环节出了问题都会出现磷代谢的异常。日本的一项研究还证明，在多种哺乳动物模型中，血磷与存活时间有一定的线性关系。若Klotho缺乏，血磷偏高，会使DNA受到损伤，线粒体损伤，端粒变短从而促进生命的衰老。对于高磷和肾功能损伤的人群，尤其是透析患者，应当注重饮食的磷管理。
日本拟钙剂的使用现状是怎样的？
由于拟钙剂的广泛使用，日本继发甲状旁腺的手术量大大降低。西那卡塞可以降低血钙血磷的水平，并且也可以降低FGF-23（研究表明，血清FGF-23水平升高与血管钙化、左心室肥大、内皮功能紊乱、心血管时间和死亡率相关）， 从而可以间接地减轻透析病人血管钙化、主动脉瓣的钙化亦有减轻，降低了透析病人心血管事件的发生几率。若SHPT早期即使用西那卡塞控制病情，可以避免手术治疗。在日本， PTH达到245pg/ml时即启用拟钙剂治疗。2018年，新型拟钙剂Evocalcet在日本上市使用，Evocalcet在药物的生物利用度上有了明显的改善，并大大减低了胃肠道副作用，且与其他药物的相互作用大大减少。
SHPT药物干预治疗的最佳时机？
在日本，当病人的PTH＞245pg/ml时即启用拟钙剂进行干预治疗。
在我国，同样建议甲旁亢早期进行药物干预治疗。根据临床经验，当PTH＞250-300pg/ml以上即可启动药物干预治疗。有研究证实，PTH在150-300pg/ml时病人死亡风险最低。在治疗上要合理使用活性维生素D以及拟钙剂。我们主张药物干预治疗的时机是PTH呈进行性升高状态,而非PTH检测结果的单次不达标。
在SHPT药物治疗方面，应该怎样选择？
KDIGO指南里提到拟钙剂西那卡塞与活性维生素D均为治疗SHPT的一线用药，那么如何选择？我们要根据病人情况、这两种药物的特点以及我国的国情来考虑。活性维生素D有高血钙血磷风险，但亦可有效地控制PTH。西那卡塞可以有效的控制病人血钙血磷以及降低PTH，并降低转移性钙化发生风险。
基于中国国情，活性维生素D的使用仍较为广泛，但只有PTH进行性升高并且钙磷都在正常水平才可以启用活性维生素D冲击治疗，活性维生素D的量应根据病人PTH水平来决定。当我们使用活性维生素D出现高钙高磷时可以与西那卡塞联合应用。联用西那卡塞从小剂量开始 即25mg/日，使用西那卡塞需要紧密监测血钙，以防止低血钙的发生。
若病人有顽固的高钙高磷，我们主张使单独使用西那卡塞治疗。西那卡塞对于弥漫性增生的甲状旁腺组织病变有逆转作用，早期治疗时应用收益更大。对于钙磷水平正常（非低钙）需进行降PTH治疗的患者，亦可使用西那卡塞，实现更多临床获益。
目前SHPT的手术治疗指征如何把握？
根据慢性肾功能衰竭继发甲旁亢外科临床实践专家共识，SHPT的手术适应症如下：
1、进展性异位钙化、症状影响生活质量、严重贫血且对EPO抵抗者。
2、内科治疗无效的高钙血症（血钙＞4mmol/L）或高磷血症（＞1.94mmol/L）
3、持续性iPTH＞800pg/ml
4、超声检查提示至少1个甲状旁腺增大并且直径＞1cm或最大体积＞300mm³或99mTc-MIBI显示高度浓缩影
手术的禁忌症如下
1. 严重骨骼畸形或骨质疏松
2. 合并严重心、肺、脑功能障碍等全身性疾病
3. 严重凝血功能障碍
但是目前，我国SHPT病人普遍存在PTH＞1000-2000甚至更高，基本存在骨骼变形以及骨质疏松情况，一般状态亦较差，根据中日友好医院张凌教授的数据显示，中日医院SHPT手术病人PTH平均值高达1940pg/ml，为了解决病人病痛，我们对于手术禁忌症的把握上较为宽泛，并且根据病人情况选择合适的手术方式，对于病人围手术期的管理做到了精细化管理，并且术后病人转归很好。
关于甲状旁腺切除术前定位的方法？
目前 PTx术前还是以超声定位为主，而核素扫描定位主要应用于发现异位的甲状旁腺组织。
对于初次手术治疗的病人，若超声可以发现＞1cm以上的甲状旁腺组织，一般不再进行核素定位。若病人高PTH并且超声在颈部未发现增生较为明显的甲状旁腺组织，那么很有必要进行核素扫描。
而对于二次手术的病人，需要超声并且结合核素扫描进行定位，以便于发现异位的甲状旁腺组织。
手术方式上如何选择？
在日本，即便是肾移植的病人PTx也是做全切术的，理由是次全切后肾源不能够及时供应，复发很快。
但中国提倡全切加自体移植术，有些时候即使全切术也未必能够保证不会复发。我们通常顾虑的是全切术带来的顽固性低钙，那么这部分病人在补充血钙的同时还需要努力的提升病人的血磷水平。
PTx+组织自体移植术具体位置怎样选择？成活率以及后期处理？一般复发的时间为多久？取出移植物的时机如何把握？
在日本，甲状旁腺组织自体移植位置一般选择在非内瘘侧前臂的肌层。肌层移植的优点是移植组织成活率较高，缺点是一旦继发性甲旁亢复发需要取出移植物时较困难，因为甲状旁腺在肌层会发生弥漫性生长，手术需要清除的组织较广泛。
但在我国，我们主要选择移植在皮下组织，以便于复发后组织清除彻底。
以角田教授的经验，日本甲状旁腺全切术+自体移植后到术后复发大概3-4年。取出移植组织的时机为：非移植侧静脉血PTH＞500pg/ml，这一点与北京中日友好医院张凌教授的标准是一致的。目前中日友好医院张凌教授团队有10例左右因复发取出移植组织，移植后到取出最长时间为10年。
全切加移植时组织的选择上，形成腺瘤的组织是否适合移植？移植物的量怎样选择？
张凌教授建议，移植组织的选择上，我们通常要选择组织形态改变程度较轻的甲状旁腺进行移植，当然增生的结节也可以作为移植组织，但是腺瘤组织应尽量避免。在移植物的重量选择上，我们大概切取60-120mg组织，分成四部分移植到皮下，移植到皮下优点是取出相对容易，缺点是组织成活率较低。
对于准备肾移植、以及肾移植术后的病人，继发性甲旁亢的治疗上有哪些经验？
在日本，对于符合甲旁切手术指征的患者，通常选择在肾移植术前进行手术治疗，而非在肾移植术后使用拟钙剂。
根据中日友好医院张凌教授的治疗经验，若继发性甲旁亢符合手术指征，通常意味着增生较为严重，术后可能亦很难恢复正常形态与功能。因此同样积极主张先行PTx治疗，再考虑肾移植手术。
根据我国最新的CKD-MBD诊治指南建议，对于计划接受肾移植的继发性甲旁亢患者，并不主张肾移植术后行PTx手术，而是寄希望于移植后内环境改变，可以逐渐逆转甲状旁腺增生的状态，仅在移植术后1年持续高血钙（＞3mmol/L）进行手术（因PTx可能对移植肾功能有一定的影响）。
若病人未进行PTx已经进行了肾移植手术，应注重血钙的管理，避免肾结石的发生。通常血钙＜2.5mol/L发生结石的几率会很小；若肾移植术后1年内高PTH合并高血钙（＞3mmol/L），可以使用西那卡塞进行控制治疗，但若1年内仍得不到控制，则主张及时进行PTx治疗。
另外，肾移植后使用西那卡塞，还应当注意其与免疫抑制剂的可能相互作用问题，比如我们发现西那卡塞会降低FK506血药浓度。因此需要与肾移植术后管理者做好沟通，密切监测病人的免疫抑制剂血药浓度以免对移植肾造成影响。
作者：于晓崴 哈尔滨巨龙血液透析中心