丹参酮类成分的生物活性与应用开发研究进展
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎[1]，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神之功效[2]，主产于山东、河南、陕西、河北、安徽等地，始载于《神农本草经》，历代本草中皆有收载，如《本草纲目》所述：“活血，通心包络，治疝痛”。丹参酮类（tanshinone）成分是丹参主要有效成分之一。丹参中的资源性化学成分主要包括脂溶性和水溶性2类[3]，脂溶性的丹参酮类化合物具有广泛的药理活性和临床应用。其化学结构特征具备邻醌或对醌结构，且能够被还原为二酚类衍生物，氧化后又转化为醌，在此过程中起到传递电子的作用[4]；且其体内代谢产物也能够影响机体的多种反应，因此具有抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、降低心肌耗氧量及抗菌、抗炎、神经保护等药理作用。
1 丹参酮类成分药理作用及其分子机制研究
丹参酮类化合物是丹参中的特征性有效成分之一发现，此类化合物具有显著的心脑血管保护作用和抗
1.1 对心血管的保护作用
脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的氧化、单核细胞黏附于血管内皮细胞、平滑肌细胞的迁移和增殖、巨噬细胞胆固醇的聚集、炎性细胞因子的表达和血小板的聚集等一系列反应，抑制AS斑块形成
1.1.2 对心肌的保护作用 研究显示，缺血心脏再灌注后会使缺血心肌发生较恢复血液供应前更为严重的损伤，称为心肌缺血再灌注损伤。丹参酮IIA磺酸钠注射液（sulfotanshinonesodium injection，STS）临床用于冠心病的治疗，具有一定的改善心律失常和心绞痛症状、抑制炎症因子的作用。STS可降低局灶性脑缺血再灌注模型大鼠的脑梗死体积百分比、脑含水量、血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的量，改善神经功能缺损；抑制炎症因子表达可能是其对局灶性脑缺血再灌注损伤具有保护作用的机制之一[9]。焦阳等[10]研究发现，STS通过对炎症反应增强的冠心病不稳定性心绞痛（UA）/急性非ST抬高型心肌梗死（USTEMI）患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症因子的干预作用，能降低再灌注后心室颤动和再灌注室性心动过速发生率。
1.2 抗肿瘤作用
1.2.1 抑制肿瘤细胞的生长、增殖 丹参酮类化合物可抑制多种肿瘤细胞的生长、增殖，包括大肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌细胞等。现代医学研究表明，肿瘤的生长与转移是多步骤的复杂过程，肿瘤血管的新生或血管生成在此过程中发挥着重要作用。肿瘤血管的生成受血管内皮生长因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF）等诸多细胞因子调节。因此，抑制肿瘤血管生成正成为抗肿瘤的有效途径。研究发现丹参酮能够抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。其中丹参酮I（tanshinone I，Tan I）和Tan IIA对3种人类肺腺癌细胞系A549、CL1-0、CL1-5具有体外抗肿瘤活性，且TanI比Tan IIA抑制肺癌细胞的生长更有效，通过抑制VEGF及细胞周期蛋白A、B的表达，且呈剂量依赖性[11]。这种抗肿瘤效应可能延缓了细胞进入细胞周期的S期和G2/M期。Tan I阻断肿瘤的细胞周期可能为其抑制血管生成作用的重要机制。研究表明[12]，Tan I不仅能阻断内皮细胞介导的血管生成起始阶段，而且也影响血管生成的全过程。除此之外，在实体肿瘤中，Tan I降低肿瘤细胞VEGF的分泌，这可能会阻止刺激内皮细胞VEGF，可进一步加强其抗血管生成的活性。
1.3 抗菌和抗炎作用
据文献报道[19]，丹参酮类化合物对革兰氏阳性球菌，特别对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）具有较强的抗菌作用。进一步研究发现，丹参酮类成分中发挥抗菌作用的主要成分为隐丹参酮。李昌勤等[20]研究显示，隐丹参酮对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和β-内酰胺酶阳性的金黄色葡萄球菌具有明显的抑制作用，其作用机制可能为隐丹参酮破坏了细菌细胞壁和细胞膜的结构，导致细胞膜通透性增加，进而使细胞内容物外泄；同时隐丹参酮对细菌蛋白质的合成有一定影响，使菌体内蛋白质减少，影响和阻碍细胞内蛋白质的表达，最终导致细菌正常生理功能丧失。目前，抗菌药物耐药成为临床治疗中棘手的难题。因此，中药与抗菌药物的联合用药成为治疗的新途径之一。厉世笑等[21]研究发现，丹参酮可增强头孢他啶和哌拉西林钠他唑巴坦对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性。
丹参酮类成分还具有显著的抗炎活性。有研究报道[22]Tan IIA可以作为潜在的选择性雌激素受体调节剂（SERM）用来治疗炎症相关的神经退行性疾病和心血管疾病，同时不会增加患乳腺癌的风险。石亮亮等[23]建立急性坏死性胰腺炎（ANP）大鼠模型，造模后12、24 h分批处死动物，对胰腺、肺组织病理学检查和肺损伤评分，ELISA法检测肺组织TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）的量，蛋白质印迹法检测肺组织JNK、p-JNK蛋白表达。结果表明Tan IIA的干预能下调ANP大鼠的肺组织炎症因子表达，降低肺损伤程度，其作用机制可能与抑制JNK信号通路激活有关。
1.4 脑神经保护作用
和石杉碱甲。NO的过度产生与癫痫发作和脑损伤有关，研究发现，因缺血诱导的神经元死亡的主要机制之一与氧化应激产生过剩的活性氧（ROS）有关
缺血性脑血管病的发病率逐步增高，已成为世韩若东等[31]研究发现，Tan IIA对大鼠早期脑缺血和脑缺血再灌注损伤具有保护作用，其作用机制可能是通过上调Bcl-2表达、下调Bax表达，增加GSH-Px活性，清除氧自由基，从而抑制细胞凋亡，降低脑梗死体积，改善神经功能缺损。TanIIA保护脑缺血引起的大脑损伤，这种作用可能是通过下调糖基化终末产物受体（RAGE）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）、toll样受体4（TLR4）、NF-κB表达及上调紧密连接蛋白（claudin-5）表达[32]。Tang等[33]通过Tan IIA对大鼠脑缺血的体内及体外实验研究，表明PI3K/Akt信号通路可能参与了Tan IIA对皮层神经元的保护作用。
1.5 其他作用
Tan IIA具有抗氧化作用[34]，是天然的抗氧化剂。Yang等[35]研究了Tan IIA对双夹（2K2C）肾性高血压大鼠心肌肥大和心肌纤维化的影响，并探讨其可能的作用机制。结果表明，Tan IIA的保护作用可能是通过其抗氧化作用介导的，独立于血压的控制，部分通过抑制NADPH氧化酶的活性。
Guan等[36]研究表明水通道蛋白1（AQP1）和水通道蛋白5（AQP5）在肺水肿和肺损伤的发展中起着重要的作用，Tan IIA能明显减轻海水淹溺诱导的急性肺损伤，其作用机制可能与抑制AQP1和AQP5在肺的表达有关。
慢性肾脏疾病（chronickidneydisease，CKD）是终末期肾病的常见疾病。抗高血压药物的临床使用抑制CKD的进展，但不能防止最终肾功能衰竭。而Ahn等[37]研究结果表明，长期口服Tan IIA可改善由CKD导致的肾功能不全。
作为人类细胞色素P450酶家族成员，CYP2C19参与多种重要的临床药物的代谢，其活性的调节可改变药物的药动学、安全性和有效性。Hu等[38]研究丹参酮类化合物对人肝微粒体CYP2C19活性的抑制作用。结果表明，二氢丹参酮I、丹参新酮对
2 丹参酮类成分专利分析
通过国家知识产权局网站（www.sipo.gov.cn）的发明专利检索栏，对丹参酮发明专利申请按照如下方式进行检索（检索截止日期为2015-10-19）：在检索栏中以“丹参酮”为关键词检索，得到检索结果310条，表示发明名称中含有“丹参酮”的发明专利申请的数目是310。保存这310件发明专利申请的名录，分类之后进行分析，获取有用信息。
2.1 2005—2015年丹参酮发明专利申报情况
丹参是传统大宗中药材，关于丹参的研究主要集中在水溶性成分丹酚酸，近年来，随着丹参的研究不断深入，发现丹参酮类成分也具有广泛的生物活性。因此，自1999年起，关于丹参酮的研究专利数量逐年增长，在2012年达到高峰（图1）。
2.2 申请数量排名前10位的申请人
申请发明专利数量排名前10位的专利权人见表1，同一专利申请人最多申请数量有13件。其中高校科研单位有6家，其余4家均是医药相关企业，并无个人作为申请权人。
2.3 丹参酮专利技术领域分析
2.3.1 丹参酮专利技术领域大类分析 对丹参酮发明专利按技术领域大类分析，由表2可知，丹参酮的研究主要侧重于医学和卫生学领域，其次为有机化学方面的研究，主要为丹参酮结构的研究。
2.3.3 按分类号A61P小组对用途进行统计（仅列举前10项用途） 由表4可看出，从丹参酮的功能用途角度分析发明专利主要分为以下几类，丹参酮类成分主要用途为治疗局部缺血或动脉粥样硬化疾病，其次为抗肿瘤药、治疗心血管系统疾病的药物等，这与文献所述的丹参酮药理作用相吻合。
3 丹参酮类化合物的应用与开发进展
目前以丹参酮类成分为主要组成的药品较多种
4 丹参酮类成分进一步研究方向与思考
研究表明，丹参酮类成分具有抗动脉粥样硬化、降低心肌耗氧量及抗菌、抗氧化、抗炎等多种生物活性，尤其在抗肿瘤活性方面尤为突出。郝文慧等[40]研究表明，丹参酮类成分具有显著的治疗心血管疾病和抗肿瘤活性，具有良好的开发前景。另有研究显示丹参醇提取物中总丹参酮、丹参酮I和二氢丹参酮I具有显著的体外抑制乙酰胆碱酯酶的作用[41]，表明丹参酮具有神经保护作用，可用于阿尔茨海默病的预防与治疗，但其作用机制尚不明确，可作为深入研究的方向之一。
目前含有丹参酮类的药品有多种，主要有丹参酮片、丹参酮胶囊、丹参酮IIA磺酸钠注射液、丹参酮油膏、丹参舒心胶囊、复方丹参滴丸、丹参舒心片、精制冠心片等[42]。此外，丹参酮类成分在保健产品、化妆品等领域亦显示出广泛的应用价值。这将有助于拓展丹参酮类成分的利用途径，提升丹参资源的利用效率，有助于丹参酮类资源性化学物质的产品开发及产业链延伸。同时，丹参资源的综合利用更有利于生态效益与社会经济效益的平衡与协调发展。目前，市场上丹参酮提取物的开发前景广阔，可用于制药原料，经分离制备的Tan IIA可用于丹参酮IIA磺酸钠注射液的生产。此外，丹参酮作为一种天然色素，应用于各种祛痘类化妆品中效果良好，安全性高，因此，开发含有丹参酮类成分化妆品亦具有广阔的应用前景。此外，丹参酮在皮肤病方面应用也较为广泛，可开发作为外敷或消毒用水等。
参考文献（略）
此文摘自：戴新新，宿树兰，郭 盛，严 辉，钱大玮，段金廒. 丹参酮类成分的生物活性与应用开发研究进展 [J]. 中草药, 2017, 48(7): 1442-1448.