一家公司，成立 9 年后，才上市第一款药物 Vistide（西多福韦注射液），用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎。这款药物的销售额在 1996 年、1997 年分别为 847.7 万美元和 1173.5 万美元——莫说惨淡，就算是距离收回研发成本，也是遥遥无期。[1][2]可就在此时，这家公司却通过上市和融资，募集到一波资本，开始了「一路收购一路爽」的开挂之路，21 年里收购了 20 家公司，自此走上巅峰。它，是公司创始人被中国网民戏称为「成功版贾跃亭」的吉利德（Gilead）。2010 年，吉利德的年收入为 79.49 亿美元，与上一年同比增长 9.38 亿美元，但增长量创近五年新低，且其中 75% 的销售额来自两款抗艾滋病药：立普妥（Atripla）和特鲁瓦达（Truvada）。时任吉利德首席执行官的约翰·马丁在这之中嗅到了一丝危机的味道：产品线单一、明星产品专利即将到期——靠一棵苹果树是吃不饱饭的，唯一的解决办法就是多种几颗苹果树。自此，除了继续布局肿瘤研究，做抗病毒药物起家的吉利德还将眼光投向另一个熟悉而又陌生的市场。一年后，吉利德发表声明，将以 110 亿美元的天价收购 Pharmasset：一家名不见经传，没有任何销售产品的公司。[3]这是吉利德成立 24 年以来最大的一笔收购，收购价为每股 137 美元，比消息发布前 Pharmasset 的收盘价高出了 89%，比其有史以来最高的收盘价高出了 59%。《金融时报》援引一位分析师的话称：「这是吉利德的孤注一掷，这意味着他们的研发线可能并不好。」[4]市场也并不看好吉利德这一收购，消息发布当日，吉利德股价下跌 9.08%，降至 36.26 美元。这时候，不如一起来看看这家让吉利德愿意一掷千金的公司，葫芦里卖的到底是什么药——Pharmasset 手握的正是处于临床试验第三阶段的 PSI（Pharmasset small inhibitor）-7977——极有前景的一款丙肝治疗药物。以抗艾滋病药物起家的吉利德，对丙肝并不陌生，同为血液传播疾病，美国的艾滋病患者中，有 25% 同时感染有丙肝。与此同时，丙肝的市场似乎也更庞大：截至 2009 年年底，全球约有 3330 万艾滋病患者，而同期统计的丙肝患者人数达到了 1.85 亿。可 2011 年以前，丙肝的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素和利巴韦林，吉利德和这些药物的专利真是一点儿边都不沾。这里的空子就是，现有的治疗方案并不能让医生和患者满意：聚乙二醇干扰素需要注射给药，便捷性相对较差。此外，该方案对不同基因型的丙肝病毒治疗效果有极大的差异。不同丙型肝炎病毒基因型感染患者对聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗持续病毒学应答率的平均值（图源：参考文献 5）在此之前，吉利德也不是没试过自己单干。从 2006 年 12 月起，吉利德就开始了新一代抗丙肝药物的研发，但却一直没取得满意的进展。此时，出现在吉利德视野的 Pharmasset 仿佛超市角落里的特价商品，默默招手。因为就在收购前不久，Pharmasset 提供了令人信服的临床试验第二阶段数据, 进一步描述了 PSI-7977 作为丙肝治疗药物的强大功效和安全性。唯一的问题是，Pharmasset 并没有拿到丙肝病毒基因 1 型患者的临床数据，而这一类患者是占比最大、治疗效果最差的一群人——收购的风险在这里拉满。截至 2011 年 10 月底，吉利德的市值为 312.9 亿美元。用超过公司市值 1/3 的现金来收购一家只有 82 名员工、年亏损 9120 万美元的「潜力股」公司，称为豪赌确实不为过。[6]两年后，2013 年 12 月 6 日，这将成为吉利德一个重要的纪念日。在这天，FDA 批准了 PSI-7977 的上市许可。自此，PSI-7977 被重新命名为 Sofosbuvir（索磷布韦），商品名 Sovaldi （索华迪）。索华迪与干扰素和利巴韦林相结合，用于丙肝病毒基因 1, 4 型的患者，以及使用索华迪加利巴韦林用于基因 2, 3 型的患者，在 12 周治疗方案中，可以使 90% 的患者达到 SVR。[7]2014 年 10 月 10 日，FDA 批准了「吉二代」Harvoni（夏帆宁）的上市许可，即 Sofosbuvir/ Ledipasvir（索磷布韦/来韦派迪）。SVR 有了进一步的提升，且无论何种基因型都无需和干扰素联用。[8]2016 年 6 月 28 日，FDA批准了「吉三代」Epclusa（丙通沙）的上市许可，即Sofosbuvir/Velpatasvir（索磷布韦/维帕他韦）。如此优异的药物疗效和便捷的给药方式，让吉利德在丙肝市场所向披靡。尽管索华迪的定价高达 1000 美元/片，84000 美元/疗程，但庞大的市场仍然让吉利德满载而归。2014 年，索华迪的销售额达到 102.83 亿美元，上市仅两个多月的夏帆宁的销售额为 21.27 亿美元，二者合计超过同年所有药物销售总额的 50%。而就在上一年，吉利德所有药物的销售总额仅为 108.03 亿美元。2015 年，夏帆宁的销售额为 138.64 亿美元，索华迪的销售额为 52.76 亿美元。吉利德的净利润，也从 2013 年的 30.75 亿美元，猛涨至 2014 年的 121.01 亿美元和 2015 年的 181.08 亿美元。[9][10][11]有人说，一棵苹果树从播种到结果需要 3 年。同样的 3 年时间，仅 2014 年的净利润，吉利德就已经赚回当年收购 Pharmasset 时所下的血本。公司的收益会更好体现在大众手里的股价中。同年，吉利德股价水涨船高，市值从 2011 年底的 307.4 亿美元涨至 2014 年底的 1412.9 亿美元。显而易见，吉利德这次拼上所有家当的「赌博」，可谓大获全胜。约翰·马丁曾在 2011 年表示，未来十年，人类健康的最大威胁是新发传染病。「例如，流感是一种可以感染不同动物物种和人类的病毒，它以某种方式重组，定期导致严重的全球健康问题。」这也不是吉利德第一次通过收购取得成功。约翰·马丁曾表示：「我们的科学专长就是找出世界上最好的东西，然后尝试将其引入吉利德。」1999 年，是约翰·马丁从公司创始人 Michael L. Riordan 手中接过首席执行官职务的第三年。那一年 3 月，吉利德收购 NeXstar Pharmaceuticals，一家年销售额是吉利德 3 倍的公司。通过收购，吉利德获得了 AmBisome（安必素，即两性霉素 B 脂质体）和 DanuoXome（ 达诺西，即枸橼酸柔红霉素脂质体）两款产品。这两款产品大大提升了吉利德的年销售额，其中安必素 1999 年的总销售额为 1.29 亿美元，2000 年的总销售额为 1.41 亿美元，分别占同年总营收的 76% 和 72%。2003 年，吉利德并购 Triangle Pharmaceuticals，获得抗艾滋病药物的专利权。这让原来只是 GSK 代工厂的吉利德，一举击败 GSK，成为抗艾滋病药物市场新的霸主。显然，也正是这些成功的经验，给了吉利德在丙肝药物市场放手一搏的勇气。当然，成功也伴随着风雨。自索华迪上市以来，吉利德对索华迪高昂的定价曾引发许多争议。2016 年 7 月，英国医学杂志（The BMJ）发表了一篇名为《押注丙型肝炎：药物开发中的金融投机如何影响药品可及性》的文章，认为吉利德的收购策略增加了开发成本，让公众支付两倍的费用——吉利德对索华迪的定价是当初 Pharmasset 预期的 36000 美元的两倍多。毕竟，索华迪从临床前研究到 FDA 批准上市，Pharmasset 花费成本仅约 1.88 亿美元。[12]对此，吉利德执行副总裁 Gregg Alton 则反驳称，Pharmasset 预期的索华迪价格为 36000～72000 美元。这个区间是按照后续效果来定的：Pharmasset 预期丙肝治疗方案总价为 72000美元，如果索华迪只占了治疗方案中有效成分的 50%，则定价为 36000 美元，如果索华迪单药治疗有效，则定价为 72000 美元。[13]除了来自公众舆论的压力，吉利德更大的压力来自各国政府。比如，英国医学杂志关于索华迪定价的数据，其实来自于美国参议院对吉利德长达 18 个月的调查。2015 年 12 月 1 日，参议院公布了长达 144 页的调查结果，调查表明：
1、吉利德的基于利益最大化（maximizing revenue）的主要目标，而不管人类后果如何（regardless of the human consequences）。吉利德知道这样的定价将会使数百万人无法负担得起治疗，同时给医保带来沉重的负担，但公司还是照做。
2、吉利德通过计算每个治愈患者的平均价格（price-per-cure），而不是每个方案的平均价格（price-per-regimen），来证明索华迪的高价是正当的。
3、吉利德为索华迪设定了高价，着眼于确保夏帆宁未来的高价。
4、尽管支付方对索华迪实施了严格的准入限制，但在竞争对手进入市场前，吉利德拒绝大幅降低净价。[14]
2014 年 9 月 14 日，吉利德宣布与印度 7 家仿制药厂达成仿制协议（即专利自愿许可协议），允许这些公司向 91 个发展中国家生产并提供治疗丙肝的仿制药品。（详情可查看丁香园往期文章：24g 黄金换一片药，7000 万患者等待药神）2017 年 11 月，在吉利德最新的仿制协议名单里，被授权的国家已经正式增加到了 105 个。[15][16]由于仿制药的出现和竞争对手开始发力，高、中收入国家的药价也有一定程度的下降，加上丙肝患者的治愈让药物的市场需求出现了明显的萎缩，吉利德抗丙肝药物的销售额在 2016 年第一次出现下滑。2017 年，抗丙肝药物的销售额已经降至 91.37 亿美元，不及 2015 年 191.40 亿美元的一半。2017 年 5 月 31 日，吉利德的市值降至 847.9 亿美元，和巅峰时期相比，几乎腰斩。[17][18]于是，吉利德也不得不开始转战不熟悉的肿瘤领域。2017 年，吉利德花 120 亿美元收购了 Kite Pharma。虽然收购金额相比上次更大，但对于这时的吉利德来说，更大的体量让他们有了更大的承受风险的能力，吉利德也一举获得新药 CAR-T 治疗产品 Yescarta，并将其定价在 37.3 万美元。2019 年，Yescarta 取得了 4.56 亿美元的销售额，相较于 2018 年增长 72.7%，2020 年则进一步增长 33％ 至 6.07 亿美元。[19][20]虽然这和当年的抗丙肝药物不在一个数量级，但大家对肿瘤治疗费用的敏感度及相关疾病发病率，确保了 Yescarta 带来的收益能够持续更久。只不过，我们依旧好奇，在 Kite Pharma 之后，吉利德的下一步战略又矛向谁？这一次，又是否能独具慧眼，继续取得成功。（策划：carollero、gyouza）
题图来源：BiliBili 视频截图
参考资料：
[1]https://investors.gilead.com/static-files/56a142f0-2d00-4777-8f94-916621d8da8b
[2]https://investors.gilead.com/static-files/a75219f0-0da1-48c9-a293-58497148feff
[3]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2011/11/gilead-sciences-to-acquire-pharmasset-inc-for-11-billion
[4]https://www.ft.com/content/845d40be-1441-11e1-85c7-00144feabdc0
[5]El-Shamy A, Hotta H. Impact of hepatitis C virus heterogeneity on interferon sensitivity: an overview. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7555-69. doi: 10.3748/wjg.v20.i24.7555. PMID: 24976696; PMCID: PMC4069287.
[6]https://companiesmarketcap.com/gilead-sciences/marketcap/
[7]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204671s004lbl.pdf
[8]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/205834Orig1s000SumR.pdf
[9]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/882095/000088209514000013/a2013form10-k.htm#s82263BA6B8828E140BD33BB82E9D4555
[10]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/882095/000088209515000008/a2014form10-k.htm
[11]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/882095/000088209516000039/a2015form10-k.htm
[12]Roy V, King L. Betting on hepatitis C: how financial speculation in drug development influences access to medicines. BMJ. 2016 Jul 27;354:i3718. doi: 10.1136/bmj.i3718. PMID: 27815237.
[13]https://www.bmj.com/content/354/bmj.i3718/rr-0
[14]https://www.finance.senate.gov/imo/media/doc/1%20The%20Price%20of%20Sovaldi%20and%20Its%20Impact%20on%20the%20U.S.%20Health%20Care%20System%20(Full%20Report).pdf
[15]https://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/other/HCV%20Generic%20Agreement%20Fast%20Facts%20102214.pdf
[16]https://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/other/HCVGenericAgreementFactSheet.pdf
[17]https://investors.gilead.com/static-files/ba96235a-8be4-436c-a727-c8f7bcbaac36
[18]https://investors.gilead.com/static-files/ffc9e021-3904-4e50-87fa-a9fa8120659a
[19]https://investors.gilead.com/static-files/1a607ba4-ee05-4dc5-9eeb-9509c6b8a3e4
[20]https://investors.gilead.com/static-files/53554664-ab61-43cb-aef0-2a8683c88ecd
