王若光教授专题之［出生缺陷］（32）股骨发育不全-罕见颜面综合征
病例来源
2017.8.10
遗传分析大牛学习群
群里某医生问：
各位老师，请教一下您们：孕妇23岁 ， 自由职业 。 G1P0,宫内孕26周，唐筛均提示低风险，四维彩超发现胎儿短肢畸形，家族中无特殊遗传病史。详见如下：
孙培-智因东方
FGFR3突变造成的软骨发育不良就有胎儿短肢的表型，而且这个基因有个热点，在中国里算是高发的，只查热点不贵。
吕远-遗传学博士，中国医科大学盛博士后
Femoral facial syndrome
其他名称: Femoral dysgenesis, bilateral; FFS; Femoral hypoplasia unusual facies syndrome。
Femoral facial syndrome (FFS) 是一种罕见的畸形，主要特征为大腿骨（股骨）发育不良和特殊面容。特殊面容一般包括上扬的眼睛、短鼻、大鼻头、长人中、薄上唇、小下颌、唇裂等。其他器官的异常可能出现脊椎缺陷、多指（趾）、耳部缺陷、泌尿生殖系统畸形、肺发育不全、肾脏异常、动脉导管未闭等，智力发育一般正常。
虽然遗传因素看起来发挥了重要的作用，但FFS的病因尚不清楚。之前有1例报道认为该病与染色体异常相关。另有文献报道该病其与孕妇妊娠糖尿病亦有关。目前已报道病例基本为散发病例，呈显性遗传。因致病基因未知，目前诊断依靠临床症状。除手术缓解出现的症状外，尚无有效的治疗方法。文献基本无本病的家系报道，因此目前看其再发风险低。
该病应与常见的软骨发育不良畸形鉴别，软骨发育不良通常由FGFR3基因突变导致，常为新发突变，即父母均非携带者。FGFR3突变造成的软骨发育不良就有胎儿短肢的表型，而且这个基因有个热点，在中国里算是高发的，如只查热点，费用不高——（智因东方孙培老师）。但软骨发育不良临床表现为一般表现为头大，四肢对称性短小，且无面部畸形。
另外，骨骼畸形基因突变检出率较高，因此，如有超声提示的四肢短小均建议基因检测以明确病因。如患儿由基因新发突变导致，夫妻未携带，建议下一胎正常备孕，早期超声监测骨骼发育情况；如为隐性遗传病模式，夫妻为携带者，除产前诊断外可选择植入前诊断。
王若光-若光医学研究中心
这个病例我的意见如下：
（1）因为较典型的股骨发育短小，且不对称，一侧（右侧）更明显，因此考虑Femoral Hypoplasia-unusual facies综合征。
这个病例应该有胎儿颜面部照片最好，上面照片虽然侧面，但也可以看到颜面特殊。此病例还应该有X线照片。
所有短肢或怀疑骨股、软骨发育异常的病例，均应进行X线拍片，明确脊柱及神经管、肋骨、骨盆、四肢长骨以及到指趾骨形态和骨化情况，这样利于明确诊断。
（2）Femoral Hypoplasia-unusual facies综合征，表型上为身体矮小，四肢短小明显，下肢不对称，股骨发育不全到缺失，胫腓骨不对称，肱骨发育不良伴肘部受限，尺骨、桡骨及肱骨融合；肩部活动受限，先天性翼状肩胛畸形，马蹄内翻足；髋臼发育不全，闭孔大，骨盆底出口狭小等。骶骨发育异常，椎体缺失或半椎体，腰椎-骶骨融合，脊椎侧凸；隐睾，腹股沟疝，阴茎睾丸或大阴唇较小；多囊肾，肾缺如，肾异常集合系统等；部分存在心脏缺陷，如室间隔缺损，肺动脉狭窄，颅缝早闭等。
目前多为显性遗传，并有报告与母体糖尿病有相关性。
（3）在骨和软骨发育中，FGFR3突变引起致死性骨发育不良(Thanatophoric dysplasia)，软骨发育不全(Achondropalsia)、软骨发育不良（Hypochondropalsia）等；
位于染色体17q的SOX9基因突变可引起躯干发育异常，也可以见到四肢短小，骨成熟迟缓，股、胫骨变曲，肩胛骨发育不良，性反转和两性生殖器。是由于SOX9在骨形成和睾丸发育的调控中发挥作用，它调节COL2A基因的表达，是一种翻译因子，在软骨细胞分化和软骨形成中起重要作用。
COL2AⅠ基因突变与II型软骨成长不全-软骨形成不足有关。COL2AⅠ基因突变病例均为杂合子，所致疾病表现程度不等，可从轻度到产期死亡。如Stickler综合征，脊椎干骺端发育不良（Strudwick类型）、Kniest发育异常、先天性脊椎骨骺发育不全及II型软骨成长不全-软骨形成不足等。
王若光，若光医学中心（诺光门诊部）创始人，湖南省第二人民医院妇产科，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。
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图文编辑：王桂芹 辽宁省大连市美琳达妇儿医院／吕远 中国医科大学盛
图文校对：王桂芹 辽宁省大连市美琳达妇儿医院／李 荔 北京中国中医科学院望妇科／王艳宏 辽宁省凌源市中心医院徐 ／ 徐敏 广东省深圳市新区人民医院