【综述】静默性促肾上腺皮质激素腺瘤
《Pituitary》杂志2018年4月刊载[21(2):183-193]美国洛杉矶Cedars-Sinai 医学中心的Ben-Shlomo A,和 Cooper O.撰写的综述《静默性促肾上腺皮质激素腺瘤。Silent corticotroph adenomas.》。（doi: 10.1007/s11102-018-0864-8.）
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)临床上表现为无功能性腺瘤(NFAs)，但对促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫阳性，无皮质醇增多症的生化和临床表现。手术切除的无功能腺瘤（NFAs）的病理检查显示ACTH阳性和/或（垂体限制性转录因子）TPIT表达，证实其属于促肾上腺皮质激素细胞谱系。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)占无功能性腺瘤(NFAs)的20%，复发率较高。分子机制的研究已经产生。存在有关静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)肿瘤发生、病理生理学和生长的多种假说，这些假说还有待证实。需要进一步了解其病理和临床特点。
作者利用PubMed进行文献综述，识别静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)的研究报告和临床病例报道研究。
作者对静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)患者最新的研究结果进行汇总，包括流行病学，发病机制，分化，进展和生长，以及临床表现，术后病程，和治疗方案。汇总结果显示25-40%的病例表现为海绵状窦侵袭、术前垂体功能减退、新发病的垂体功能减退和垂体瘤复发。
本文综述了这些独特的无功能性垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的发病率、分子病理学和临床行为，并强调了对患者静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）复发和垂体功能减退进行严格监测的必要性。
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)是促肾上腺皮质激素(ACTH)呈免疫染色阳性的垂体腺瘤。然而，与库欣病(CD)患者的分泌-ACTH垂体腺瘤不同，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCA）不表现出皮质醇增多症的生化或临床证据。相反，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）表现为临床无功能性腺瘤(NFAs)，会因肿块占位效应需要行切除。在手术切除鞍区肿块的大型病例统计中，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）约占垂体腺瘤的3%，约占无功能性垂体腺瘤的5.5%。一些报告提到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）的发生率明显高于功能性库欣病腺瘤，而另一些报告中提到的发生率则较低，据估计，5-19%术前腺瘤分类为无功能性垂体腺瘤的，切除组织的术后病理检查诊断为静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）变异性发生率可能取决于每个研究中所使用的标准。例如，增加了垂体限制性转录因子(TPIT)免疫染色，ACTH阴性的无功能性垂体腺瘤，可重新分类为静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）。在一项研究中，ACTH呈阳性的肿瘤占垂体腺瘤的4.8%，占分类为库欣病肿瘤的9.7%。然而,当垂体限制性转录因子TPIT为阳性，ACTH阴性的无功能性垂体瘤分类为静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）后，这些肿瘤的发病率上升到7.7%。汇总队列中考虑到这些差异，说明静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）占垂体手术中的6.8%。
病理特点
2017年世界卫生组织（WHO）垂体腺瘤分类中定义的促肾上腺皮质激素腺瘤
是由（垂体限制性转录因子）TPIT谱系的腺垂体细胞起源的，会表达ACTH和其他阿片-促黑素细胞皮质素原（proopiomelanocortin，POMC)衍生肽（derived peptides）。功能性库欣腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)均属于TPIT谱系，TPIT在两种肿瘤类型中均有表达。
作为商业上可用的ACTH抗体，也可以识别阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC），免疫染色不能清楚地从ACTH前体(pro-ACTH)或POMC中分裂出ACTH。因此,不能提供在病理标本和循环中ACTH是否能测量具有生物活性或没有生物活性的ACTH、ACTH前体或POMC的信息。的确,与有生物活性的ACTH比较，SCA静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者具有更高水平的没有生物活性的ACTH前体，提示在这些肿瘤中分裂出POMC存在异常。这一发现提示促肾上腺皮质激素大腺瘤患者出现库欣综合征的临床症状取决于ACTH的存在，以及ACTH前体产生的类型和数量。
标本的常规TPIT免疫染色可能是有助于更好地识别静默性促肾上腺皮质激素腺瘤。119例激素阴性的零细胞垂体腺瘤，30%TPIT免疫染色阳性。再次对这些肿瘤进行ACTH染色显示ACTH细胞阳性，最初被认为是正常的促肾上腺皮质激素细胞被“困住trapped”在肿瘤内。此外,这些TPIT阳性肿瘤与难治性的和女性优势的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤肿瘤相似，作者认为，ACTH免疫染色对病理诊断静默性促肾上腺皮质激素腺瘤是不够的，以及应添加TPIT免疫染色到诊断方案中。遗憾的是,ACTH-TPIT共同分析（co-localization）未能在本研究开展以确定TPIT是否仅局限于是被“困住”的分泌ACTH的细胞还是使非ACTH染色肿瘤细胞局部化了；出现后者是否支持TPIT在染色方案中会得到获益，以识别实际上是静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的无功能性垂体腺瘤。
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的另一个显著特征是缺乏Crooke的玻璃样变。促肾上腺皮质激素细胞质中的细胞角蛋白中间丝(cytokeratin intermediate filaments)的玻璃样变沉积（Hyaline deposits）是在长时间暴露在循环高水平糖皮质激素下产生的。由于静默性促肾上腺皮质激素腺瘤是无功能性的，Crooke的玻璃扬鞭发生在库欣病中，而不是在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中。
2017年世卫组织分类还定义了两种静默性促肾上腺皮质激素腺瘤:致密颗粒性静默性促肾上腺皮质激素腺瘤SCAI型，稀疏颗粒性静默性促肾上腺皮质激素腺瘤SCAII型。与功能性库欣腺瘤相比，上述两型静默性促肾上腺皮质激素腺瘤腺瘤在临床上均具有更多的难治性行为。I型的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中POMC mRNA水平与库欣病相似，而相比之下，II型的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中POMC mRNA水平较低。
分子病理学
大约40年前，Kovacs等首次描述静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)。从那之后，研究人员试图解开，这种独特的无功能性的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的肿瘤发生、进展和生长的分子机制之谜。为了解释其与库欣病形成鲜明对比（stands in sharp contrast），尽管从两种腺瘤类型看均有ACTH表达，但静默性促肾上腺皮质激素腺瘤无法产生临床上的皮质醇增多症状况，以及出现更为难治性的生长的原因，从而建立起几种假设。然而，迄今为止，数据研究表明，针对细胞起源，下丘脑兴奋剂敏感性不同，溶酶体功能障碍，对POMC的分裂效率的调节，细胞周期的调控等方面进行的研究的互相联系，有待证明。
发病机制和分化机制
腺瘤的促肾上腺皮质激素细胞来源可能决定肿瘤类型。有人认为，不像在其他动物，静默性促肾上腺皮质激素起源于人垂体中间部（pars intermedia）阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC）阳性细胞，入侵并散布到整个人类的垂体前叶，而库欣病则起源于垂体前叶的促肾上腺皮质激素细胞。尤其是在小鼠的中间叶，减少视网膜母细胞瘤转录相关因子1 (RB1)的表达，促进垂体肿瘤的发展；小鼠有条件耗竭视网膜母细胞瘤转录相关因子1 (RB1)进展出现鼠科的起源自成对的box 7(PAX7)静默性促肾上腺皮质激素腺瘤-只在垂体中间叶驻留，但可以迁移到前叶的垂体祖细胞表达。PAX7在人肿瘤性促肾上腺皮质激素细胞中表达，以及在猕猴和人类中间叶含有PAX7和α-黑素细胞刺激激素（MSH）的细胞中有高度表达。这些数据进一步支持促肾上腺皮质激素细胞起源的假设，究竟是来自垂体前叶还是垂体中间叶，分别决定会发生库欣病腺瘤还是会发生静默性促肾上腺皮质激素腺瘤。
在电子显微镜下显示的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中发生ACTH静默的潜在原因是，大多数静默性促肾上腺皮质激素腺瘤细胞表现出多种不同大小的的多发暗溶酶体（multiple dark lysosomes of various sizes），分泌颗粒与溶酶体融合，广泛清理溶酶体和自噬颗粒。这一观察结果可能意味着溶酶体功能障碍或者异常的ACTH合成驱动细胞，在ACTH分泌之前破坏它。作为阿黑皮素原（POMC）基因，在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中没有显示出突变，这个假设有待进一步验证。
另一种假设关注的是前激素处理转化酶(PC) 1/3在垂体激素转译处理后的差异，将ACTH从POMC多肽中分裂出来。在非肿瘤性垂体，这些酶可以在促肾上腺皮质激素、促性腺激素和促甲状腺激素中找到。几位研究人员证明在PC1/3表达方面库欣病与静默性促肾上腺皮质激素腺瘤之间存在差异，提示这种酶可能在决定是否促肾上腺皮质激素腺瘤会分泌或不分泌起作用。库欣病腺瘤中PC1/3表达水平较高，而静默性促肾上腺皮质激素腺瘤不表达C1/3蛋白，尽管它的信使RNA水平较低，可以检测到与在其他无功能性垂体肿瘤中发现的相同。因此，人们认为有缺陷的PC1/3转录后调节阿黑皮素原（POMC）是促肾上腺皮质激素分泌ACTH不足的原因。事实上，2例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤显示血清ACTH升高，但PC1/3的皮质醇免疫染色阴性，16例功能性促肾上腺皮质激素腺瘤表达高水平的这种酶。
有趣的是，有证据表明促肾上腺皮质激素腺瘤，可以从静默性促肾上腺皮质激素腺瘤转变到库欣病，反之亦然，这样的转变很罕见。最近的一项研究表明，在15年的随访中，176例ACTH免疫阳性腺瘤中只有7位(3.9%)显示组织学上转变征象(5例由静默性促肾上腺皮质激素腺瘤转变成库欣病和2例从库欣病转变到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤)。3例腺瘤PC1/3蛋白和mRNA水平升高，从静默性促肾上腺皮质激素腺瘤转变到库欣病腺瘤，进一步支持在PC1/3水平，ACTH分泌和临床发生皮质醇增多症之间的联系(图1)。尽管如此,目前还不清楚PC1/3调节是否决定促肾上腺皮质激素腺瘤是否具有功能，如果是的，哪些机制调节PC1/3的表达。
促肾上腺皮质激素腺瘤对下丘脑兴奋功能潜在状态的兴奋剂的敏感性的可能性也被研究过。比较12例库欣病腺瘤和8例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，促肾上腺皮质激素细胞释放激素受体1 (CRHR1)和抗利尿激素V1b受体(V1BR)的mRNA表达水平在静止性促肾上腺皮质激素腺瘤中较库欣病的降低，说明后者对这些下丘脑刺激的反应增加。在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中生长激素抑制素受体(SSTR)1和生长激素抑制素受体SSTR2的mRNA表达高于库欣病中的，提示的抑制作用的反应增强，而在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中，SSTR5 mRNA的表达较低，以及静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和库欣病的SSTR3和多巴胺受体D2 (DRD2)的表达相似。相比之下，DRD2 mRNA的表达在7例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中显示比76例其他(零细胞的，多激素的，促性腺激素的)无功能性腺瘤低。
尽管这些发现提供了一些关键的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的特点，由于mRNA蛋白的表达以及蛋白质的功能并不总是正相关的，应慎重考虑解释mRNA水平及其对蛋白功能的影响。
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的进展和生长机制
试图解释静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的极端侵袭增长率是有限的和不确定的，以及对其潜在的复发的可能性原因了解很少。比较10例库欣病腺瘤和11例静止性促肾上腺皮质激素腺瘤，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤的mRNA和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)，又称p16INK4a，的蛋白表达较低，以及细胞周期蛋白D1（higher cyclin D1）较高。这种CDKN2A降低结合细胞周期蛋白D1（higher cyclin D1）增高可预防垂体肿瘤G1期细胞周期阻滞进一步允许细胞增殖；调查人员因此可以解释为什静默性促肾上腺皮质激素腺瘤会大于库欣病腺瘤。在一研究系列的39例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤SCAs研究中，，不管他们是否复发，作为细胞增殖标志物的Ki-67未显示升高，且保持< 3%。同样，对于静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，促性腺激素腺瘤或零细胞腺瘤，没有证据表明Ki-67与海绵窦扩展两者之间存在相关性。因此,Ki - 67在确定静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的难治性方面似乎没有帮助，而且可能不能依赖其对肿瘤行为进行预测。
细胞生长和存活的标志物，包括半乳糖凝集素-3、激肽释放酶10（kallikrein10，KLK10)、骨桥蛋白和DNA修复酶O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)也在库欣病腺瘤和静止性促肾上腺皮质激素腺瘤中进行了比较。虽然有差异，但在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的肿瘤发生和生长中的作用机制没有明确显示。半乳糖凝集素3（Galectin-3），属于β-半乳糖甘（galactoside）结合蛋白,是凝集素家族的成员，并被证明参与在细胞粘附、生长、分化和凋亡中，在某些非垂体肿瘤中，是与肿瘤难治性正相关的。在库欣病中半乳糖凝集素3（Galectin-3）定位表达比静默性促肾上腺皮质激素腺瘤高得惊人。比较19 例库欣病腺瘤和11例促肾上腺皮质激素腺瘤,库欣病腺瘤的半乳糖凝集素3（Galectin-3）蛋白免疫反应性95%呈阳性，而在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中82%的半乳糖凝集素3（Galectin-3）蛋白免疫反应呈阴性。每个库欣病腺瘤中平均77%的细胞存在表达，相比之下，只有9%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤细胞存在表达, 9/11腺瘤中小于1%的细胞的半乳糖凝集素-3免疫染色。半乳糖凝集素-3的表达受限于正常促肾上腺皮质激素细胞，泌乳素细胞，卵泡星状细胞，但也见于泌乳素腺瘤和库欣病腺瘤中。114例垂体肿瘤的免疫组化（IHC）检测中，24/38(63.2%)泌乳素细胞和19/41(46.3%)库欣病腺瘤显示半乳糖凝集素-3阳性，但在2例生长激素细胞腺瘤、10例促甲状腺细胞腺瘤、19例促性腺激素细胞腺瘤和20例零细胞腺瘤中未见半乳糖凝集素-3染色。因此，在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中，半乳糖凝集素-3的缺失，其生物学位置介于半乳糖凝集素-3较低水平表达的无功能垂体腺瘤，和半乳糖凝集素-3高水平表达的库欣病腺瘤之间。虽然半乳糖凝集素-3缺乏对促肾上腺皮质激素腺瘤的行为的直接影响尚不清楚，但可以提供作为区分促肾上腺皮质激素腺瘤与库欣病腺瘤的标志。
人体组织激肽释放酶家族参与肿瘤的进展、侵袭和转移。KLK10是丝氨酸蛋白酶，也被认为是一种肿瘤抑制因子，具有抑制裸鼠肿瘤形成的能力。在免疫组织化学中,库欣病腺瘤的KLK10蛋白表达显著高于静默性促肾上腺皮质激素腺瘤。此外,染色模式不同:KLK10染色均可见于库欣病腺瘤的细胞核和细胞质，在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中治观察到在细胞质中的分布，属于一种尚未明确的生物学关联。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的KLK10表达减少与腺瘤体积较大相一致，也可作为鉴别库欣病腺瘤的标志物。
骨桥蛋白（Osteopontin），是与细胞外基质相关的富含唾液酸的磷糖蛋白（extracellular matrix-associated sialic acid-rich hosphoglycoprotein），被证明是与有侵袭性的几种非垂体恶性肿瘤相关的。肿瘤通过增加细胞迁移性，运动性和侵袭性，也可能与促性腺激素腺瘤瘤相比，和静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的难治性增强有关。。在一个研究系列中，19例。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤都检测骨桥蛋白，有较高染色强度的表达，相比之下，50例促性腺激素腺瘤中只有42%的腺瘤表现为较低的染色强度。
甲基转移酶（MGMT）保护对抗免受烷基化药物如替莫唑胺的细胞毒性，在腺瘤中表达水平较低有更好的治疗预后。在免疫组化方面，7例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中有7例显示MGMT表达水平< 10%，而46例库欣病腺瘤中只有一半表达如此低的水平。替莫唑胺治疗静默性促肾上腺皮质激素腺瘤临床结果在接下来的部分章节中讨论。
近年来在库欣病腺瘤中发现泛素特异性蛋白酶8 (USP8)获得功能性突变（gain-offunction mutations）。USP8具有保护表皮生长因子受体(EGFR)的作用，通过从受体蛋白残基去除泛素而降解，以及使用表皮生长因子受体(EGFR) 抑制剂吉非替尼(gefitinib)降低POMC mRNA,以及在小鼠促肾上腺皮质激素细胞中的蛋白表达。然而，当对于USP8突变，48/134(36%)的库欣病腺瘤呈阳性，在11例静默新促肾上腺皮质激素腺瘤的分析中，未识别到突变。
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和促性腺激素细胞标志物
尽管女性库欣病腺瘤的患病率较高，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和库欣病腺瘤的雌激素受体亚型α和β表达的水平均低。有趣的是,在尸检分析中（in post mortem analysis），4例原发性卵巢障碍的患者中3例的因45倍核型导致Turner 综合征失败，发现的是小的促肾上腺皮质激素腺瘤，而不是促性腺激素腺瘤，尽管慢性和过度阳性对促性腺激素细胞的反馈。这些ACTH细胞染色阳性，未显示Crooke的玻璃样变。没有患者患有库欣病，腺瘤因此归类为静默性促肾上腺皮质激素腺瘤。作者推测促性腺激素向促肾上腺皮质激素细胞的转变可能发生，或促肾上腺激素细胞内含有GnRH受体可能经历肿瘤转变。也有可能Turner综合征的基因异常导致促肾上腺皮质激素腺瘤直接通过尚不清楚机制发展。
进一步连接静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和促性腺激素细胞标记，我们发现静默性促肾上腺皮质激素腺瘤同时具有促肾上腺皮质激素和促性腺激素细胞学的特点。比较18例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤, 23例促性腺激素腺瘤和11例库欣病腺瘤的荧光性免疫组化（fluorescent IHC），发现所有的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤都表达促肾上腺皮质激素标志物ACTH和NeuroD1，除此之外，类固醇生成因子-1 (SF1)和核受体亚家族0组B成员1(NR0B1，编码DAX1),以及78%也表示 α-GSU；一些细胞相关表达ACTH和SF1。相比之下，只有33%的库欣病腺瘤表达α-GSU和DAX1，80%表达SF1所有促性腺激素腺瘤表达SF-1,DAX1和NeuroD1。 在44%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中TPIT表达阳性，100%为库欣病腺瘤，没有促性腺激素腺瘤。作者的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的TPIT免疫染色率SCAs和其他论文显示100%免疫染色率的差异可能来自于具有挑战性的TPIT抗体，以及在腺瘤固定和染色方案中存在差异。基于这些发现，作者提出静默性促肾上腺皮质激素腺瘤源自共享促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞的特征的中介细胞。这一发现的临床意义还尚待阐明。
临床过程
临床表现
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)表现出与无功能性腺瘤（NFAs）类似的症状，会伴有头痛，视野障碍和垂体功能低下，但已经注意到在这两种肿瘤类型之间存在差异。在一个研究队列中静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者的视力障碍的发生率明显较高，25%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤出现垂体卒中，相比之下，无功能性垂体腺瘤则只有8%出现垂体卒中。一些研究发现术前垂体功能低下的发生率较高，特别是静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者会出现性腺功能减退。汇总系列报道的数据(表1)，38%的患者有术前垂体功能减退，发生率11-76%。相比之下，可观察到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和无功能性腺瘤的高泌乳素血症的发生率相似。
一些研究表明，相比无功能性腺瘤，女性在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中占优势；而其他研究中则没有这样的发现。发病年龄一般与无功能性垂体瘤相似，但也有观察到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤出现在较年轻的年龄，在一个研究中，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤手术患者在五、六十岁，而无功能性腺瘤患者在六、七十岁接受手术。
术前诊断
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)的诊断一般在术后进行，靠ACTH病理染色证实。尝试术前诊断静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的结果是形形色色（mixed results)的。而一些研究发现静默性促肾上腺皮质激素腺瘤可能会升高促肾上腺皮质激素（ACTH）水平伴皮质醇水平正常，其他研究中的患者与无功能性垂体瘤的比较，术前ACTH和皮质醇水平的差异无统计学上的意义。对一组接受垂体腺瘤切除术的所有患者的术前ACTH、尿游离皮质醇(UFC)和唾液皮质醇评估时发现，20/124(16%)证实促肾上腺皮质激素瘤，8例临床属静默性，患者未出现库欣样特征，但24小时尿游离皮质醇UFC升高或ACTH升高。5例是完全的静默性，患者无库欣样特征和生化指标正常，2例未能分类。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者可分泌高分子量的ACTH，在常规ACTH检测中可检测到。
放射影像学特点
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)可表现为垂体偶发瘤，与无功能性腺瘤（NFAs）相似，肿瘤大小相似，虽然一项研究比较两种肿瘤类型发现126例无功能性腺瘤中23%表现为偶发性垂体瘤，而33例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤都不表现为偶发瘤。有些观察到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤在磁共振(MRI)影像上表现出更多的囊肿，MRI T2加权显示中高达75%存在多发微囊，尽管在90%的零细胞（null cell)腺瘤和80%的促性腺激素腺瘤中也发现存在微囊。总体而言，43%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤存在海绵窦侵袭(表1)；相较无功能性垂体腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的发生率可能会更高或者可能是相似的。与无功能性腺瘤相比，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤也可能会发生更多的瘤内出血。
术后过程
368例报道的病例的汇总结果(表1)表明，观察到35%(范围17-77%)的患者静默性促肾上腺皮质激素腺瘤术后有新起病的垂体功能减退，27%(范围0-59%)的患者肿瘤复发。
报告的复发率差异很大，可能是由于随访时间长短和样本量的数量，可能也由于在一些患者中使用了辅助放疗，这可能会影响结果。从11病例对照研究的数据表明与无功能性腺瘤相比，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的复发率较高，支持了静默性促肾上腺皮质激素腺瘤需要一个更积极(aggressive)的临床应对的观点。然而，很少有研究报告复发的预测因素，肿瘤大小，海绵窦和/或蝶窦侵袭，ACTH免疫染色阳性，与ACTH免疫阴性的肿瘤患者相比，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者需要更多的手术。值得注意的是，在一项研究中观察到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤亚型I的复发率高于静默性促肾上腺皮质激素腺瘤亚型II的，尽管其他研究中并没有证明这一点。最后，结果表明，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤可能比无功能性腺瘤早5年出现复发，特别是在重新复发的情况下，与初始的肿瘤直径无关，而无功能性腺瘤的复发与初始肿瘤直径大小有关。
Bradley等发现即使排除接受过放疗的因素，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤有32%的复发率，与无功能性腺瘤相似。相比之下，在Yamata的研究中，虽然SCAs 海绵状窦侵袭发生率较高(85%对比38%)，但两组均未观察到出现复发，尽管两组随访时间均短。Pawlikowski等发现35%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤复发，而无功能性腺瘤中只有14.7%复发，，他们认为这可能与Ki-67和非典型发生率较高有关。Cho等发现即便排除了接受放射治疗(RT)的患者，以及尽管静默性促肾上腺皮质激素腺瘤有更多的囊性和出血部分，而虽然肿瘤大小和侵袭的发生率没有不同，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和无功能新腺瘤两者的复发率相似，均为25%。然而，57%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者出现多次(> 2)复发，而与之相比，NFAs只有2.8%出现多次复发，肿瘤ACTH免疫染色率表现较低。有趣的是,与无功能性腺瘤复发相比，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤复发发生在更年轻的年龄。在作者的研究中，作者发现静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(56%)和无功能性腺瘤(59%)残留肿瘤复发生长的速率相似，但相比无功能性腺瘤(2%)，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的重新(de novo)复发率较高(25%，SCAs总的复发次数也较高。Alahmadi等发现，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的复发率较低（14%），与无功能性腺瘤相似。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤表现出更多的肿瘤性出血。在Ioachimescu的研究中，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和无功能性腺瘤术前大小和放射影像学上侵袭程度相似，则复发率相似，但残留肿瘤进展率，对比无功能性腺瘤的23%，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的为47%重新（de novo）复发率分别为静默性促肾上腺皮质激素腺瘤13%和无功能性腺瘤11%。值得注意的是，两组患者的再手术率和使用放射治疗的比例相似。
在Jahangiri的研究中，27%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤复发，而无功能性腺瘤只有7%复发(p < 0.001)， SCA I型与SCA II型复发率相似。然而，与无功能性腺瘤比较， 静默性促肾上腺皮质激素腺瘤治疗3年的进展率较高。治疗后3年，34%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤I型复发，10%静默性促肾上腺皮质激素腺瘤II型复发，与无功能性腺瘤的复发率存在显著差异。该研究的预测复发因素包括肿瘤大小，危险比(hazard ratio）。Cohen-Inbar等发现放射治疗后，有18%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤出现进展，而无功能性腺瘤相比之下，只有5.9%出现进展(p = 0.0065)。ACTH染色可以预测肿瘤进展，多变量分析中的危险比为2.6。最后，Langlois的报告中，36%静默性促肾上腺皮质激素腺瘤复发，10%的无功能性腺瘤复发 (p = 0.001)。值得注意的是，复发的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤肿瘤，可能较大，且更有可能是静默性促肾上腺皮质激素腺瘤I型，ACTH水平更高，放射影像上会出现侵袭。出现海绵窦侵袭会增加三倍复发的可能性。
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤虽然属于静默性，但可能会影响术后垂体功能。在一项研究中，术后即刻和术后3个月的术后下丘脑-垂体-肾上腺轴功能评估中，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和无功能性腺瘤分泌的ACTH、脱氢表雄酮-硫酸盐和皮质醇水平相似。但在其他研究中，报告静默性促肾上腺皮质激素腺瘤新发病的垂体功能减退率较高，也就是出现肾上腺机能不全和甲状腺功能减退。有些研究却观察到术后垂体功能减退的风险没有增加。作者发现术后进展出现垂体功能减退与无功能性腺瘤肿瘤增大有关，但与静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的大小无相似相关关系。这可能提示肿瘤性促肾上腺皮质激素局部性分泌一定数量的ACTH，导致ACTH抑制正常促肾上腺皮质激素。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤行垂体瘤切除术后的，正常的促肾上腺皮质激素细胞直到恢复前，可能仍然受到抑制。
垂体功能减退的比率较高，尤其是肾上腺机能不足，也可能是由于静默性促肾上腺皮质激素腺瘤所导致，表现为亚临床的库欣病或周期性库欣综合征。只有一项研究对所有接受垂体手术的患者进行过全面的术前皮质醇评估分析，但作者没有报道术后肾上腺机能不全的发生率。在某些研究中，尽管术前皮质醇水平正常，少数患者术后出现肾上腺机能不全。另一项研究中如果患者ACTH水平升高，对患者进行皮质醇测试，尽管尚不清楚这些患者后来是否会发生术后肾上腺机能不全。因此，尽管可能至少有部分静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者有亚临床的或者周期性的库欣综合征，尚无足够的数据得出这样的结论，可能是因为这些肿瘤表现为无功能性腺瘤，所以患者因此不进行常规的皮质醇增多症的测试。
其他术后结果报告中也提到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和无功能性腺瘤之间存在差异。一项研究观察到静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者的死亡率（15%）高于无功能性腺瘤的患者（4%）；4例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者死于肿瘤进展，但其余患者死亡原因尚不清楚。值得注意的是，一项对385例无功能性腺瘤患者的研究中没有观察到ACTH免疫阳性与死亡率之间存在相关性，但是其他的报道中无功能性腺瘤的死亡率的研究中没有报告ACTH染色的患者的结果。
如上所述，存在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤转换成库欣病的腺瘤证据。虽然有这种现象的病例报道，但在大型研究中较为罕见，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的转换率为0-9%。最后，还有人担心静默性促肾上腺皮质激素腺瘤可能会进展出现垂体癌，但这种情况也很罕见。
治疗方案
与无功能性腺瘤（NFA）相比 ，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）术后病程更具难治性（aggressive），建议可以考虑在更早的时间点上进行放射治疗（ RT）。在一项对170名接受伽玛刀立体定向放射外科(SRS)治疗的无功能性患者的研究中，34例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者中42%有肿瘤进展，而无功能性腺瘤患者中只有10%。观察到剂量> 15Gy会获益。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者治疗后3年的无进展生存率为84%，8年的为52%；而无功能性腺瘤患者治疗后3年的无进展生存率为97%，8年的为89%。同样的,在一项多中心研究中，参与研究的无功能性腺瘤患者采用伽玛刀放射外科（SRS）治疗后 ，18%的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者治疗后出现进展，肿瘤控制率为82%；相比之下，只有5%的无功能性腺瘤出现肿瘤进展，且94%的患者得到了控制。增加放疗的边缘剂量预测两种肿瘤类型的腺瘤进展，ACTH染色阳性的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤出现进展的危险比(hazard ratio)较高。
常规放疗也被用于治疗静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，有一些人建议在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者中使用辅助放射治疗，然而，结果喜忧参半。在Baldewag的15例SCAs的研究中, 6例患者接受分割放疗，4例仍出现复发。Cho等采用常规放疗治疗4例SCAs，放射治疗后的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤与无功能性腺瘤的治疗后复发率无明显差异。Langlois等使用放疗（RT）治疗比无功能性腺瘤多的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，但不知道这么做会否影响复发率。值得注意的是，在Webb对27例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的研究中，有2例患者接受常规放射治疗（RT），7例患者接受放射外科（SRS）治疗。该研究作者观察到没有接受放疗的患者中，42%出现复发，而11%接受放疗的的患者，则只有11%出现复发。汇总放疗（RT）和复发率报道的研究，107例静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者采用常规放疗(RT)或立体定向放射外科（SR）S治疗，其中25%出现复发，而145名未接受放疗的患者中，35%出现复发。
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的分子特点表明靶向治疗可能是一种选择。如上所述，SSTR1和SSTR2 mRNA在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤中的表达高于库欣病腺瘤；而在两种肿瘤类型中，SSTR3和DRD2表达相似。然而，仍然可观察到，和在库欣病患者中一样，多巴胺受体激动剂和生长抑素受体配体在静默性促肾上腺皮质激素腺瘤患者中具有良好的临床疗效。最后，有一个使用贝伐单抗（bevacizumab）治疗一例血管内皮生长因子免疫反应活性的难治性SCA垂体癌后病情稳定的报道。
细胞毒性化疗在难治性静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素垂体癌方面也可能有用。如上所述，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤可以显示MGMT免疫染色较低至缺失，提示替莫唑胺可能是有益的。然而,尽管有人观察到这些肿瘤对替莫唑胺有部分反应，在静默性促肾上腺皮质激素垂体癌中其他的效应较差。 一项研究表明，最初是静默性的肿瘤与替莫唑胺无效应有关。添加卡培他滨（capecitabine）已经被证明会改善替莫唑胺的效应，卡铂（carboplatin）联合依托泊苷（etoposide）治疗会使静默性促肾上腺皮质激素垂体癌病情稳定，软脑膜播散种植灶缩小（regression of leptomeningeal deposits）。
结论
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）是生物学上和临床上与功能性库欣病腺瘤及无功能性腺瘤不同的垂体腺瘤。大约三分之一的这类难治性(aggressive)的大腺瘤患者会出现新发的垂体机能减退和出现肿瘤复发，强调在术后阶段需要密切监测。也有报道，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤会转化为库欣病腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素垂体癌（SCA carcinoma)，给诊断和治疗带来挑战。
静默性促肾上腺皮质激素垂体腺瘤（SCA）的肿瘤发生、发病机制和生长的分子机制的研究将有助于更好地描述静默性促肾上腺皮质激素腺瘤的特点并确定新的、更有效的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤多模态治疗的方法。