专利视角下石墨烯在生物医药领域的研究进展
摘要
本文以石墨烯在生物医药领域的应用为研究对象，通过对在中国申请的相关专利的申请态势、专利技术生命周期、区域分布、主要研发热点等方面进行分析，以期揭示该领域当前的专利活动特点，梳理我国石墨烯在生物医药领域的研究进展。结果表明石墨烯在生物传感器、药物载体、生物成像等生物医药领域展现出较好的应用前景。
关键词：石墨烯 生物医药 专利分析 研究进展
石墨烯（graphene）作为一种新型的二维纳米炭材料，在电子学、光学、磁学、生物医药、催化、储能等领域展现出巨大的应用潜能[1-6]。生物医药产业被称为“永不衰落的朝阳产业”，是中国科技中长期规划确定的优先发展领域，国家战略性新兴产业的重要组成部分，也是世界各国争夺最激烈、最重要的战略制高点之一。近年来，石墨烯在纳米药物运输系统、生物检测、肿瘤治疗以及细胞成像等生物医疗领域表现出良好的应用前景，为生物医药行业的创新发展提供了新的动力和研究方向[7-9]。
本文以石墨烯在生物医药领域的应用为研究对象，通过对石墨烯在生物医药领域的专利在中国的申请态势、专利技术生命周期、区域分布、主要研发热点等方面进行分析，以期揭示该领域当前的专利活动特点，对石墨烯在生物医药领域的应用发展进行梳理，为研究人员在该领域的科技创新提供参考。
本文检索日期为2020年3月8日，以申请主题为医药领域或文中明确提及石墨烯在生物医药领域的应用等为专利筛查标准，经人工逐篇筛选后，得到相关专利申请3169项。因为从专利申请到专利公开有18个月的滞后期，2019年申请的专利大部分还未公开，因此2019年的数据仅作对比参考。
一、专利总体发展态势
2004年英国曼彻斯特大学安德烈·盖姆和康斯坦丁·诺沃肖洛夫通过机械剥离法成功从石墨中分离出石墨烯，证实了石墨烯可以单独存在，并在2010年据此获得诺贝尔物理学奖，石墨烯产业化及其应用也被推进到全新阶段[5-6]。图1为中国石墨烯在生物医药领域相关专利每年申请数量随年份变化趋势。可见我国从2009年开始申请涉及石墨烯应用于生物医药领域的专利，当年有4件相关专利申请。随着我国战略性新兴产业规划的提出，同属战略性新兴产业的石墨烯产业及生物医药产业在国内得到高度重视，石墨烯在生物医药领域的相关专利申请数量呈快速增长态势，2010年专利申请量突破20件，2013年突破100件，2015年突破200件，2016年达到500件，2018年突破800件，说明石墨烯在生物医药领域的应用研究得到快速发展。
二、技术生命周期分析
一种技术的生命周期通常由萌芽(产生)、成长（发展）、成熟、瓶颈（衰退）几个阶段构成。通过分析一种技术的专利申请数量及专利申请人数量的年度变化趋势，可以分析该技术处于生命周期的何种阶段，进而可为研发、生产、投资等提供决策参考。基于石墨烯，图2显示了我国石墨烯在生物医药领域相关专利的历年申请数量和申请人数量发展进程图。可见2009年我国3家申请人申请4件相关专利，2014年申请人数量超过100家，2016年将近300家，2017年超过400家，2018年将近500家，年度专利申请数量和申请人数量都处于快速增长时期，但申请人当年平均申请专利数量不足2件，表明当前主要是新的创新主体不断加入石墨烯在生物医药领域的研究，但各个申请人专利积累还比较少，石墨烯在生物医药领域的研究处于技术成长阶段。
石墨烯生物医药领域应用方面的创新主体主要是高校及科研院所和企业（图3）。高校及科研院所申请占总申请量的49%，企业专利申请占总申请量的36%，个人申请占15%。排名前20位的申请人主要以高校和科研院所为主，但申请量不足总申请量的16%，表明石墨烯在生物医药领域应用方面研究还处于成长阶段，技术集中度较低。
排名前20名的申请人中，吉林大学、江苏大学、济南大学、浙江大学、国家纳米科学中心、上海交通大学等高校及科研院所于2010年开始申请相关专利，并保持一定的持续性。东华大学、东南大学、青岛大学、复旦大学、华东理工大学、清华大学、郑州大学、江南大学、华南理工大学、上海大学、哈尔滨工业大学等高校随后也开始相关专利申请。四川大学、浙江理工大学、广西中医药大学等高校近年来也加大了石墨烯在医药领域的研发力度。
专利类型及法律状态显示目前我国石墨烯在医药领域的专利申请以发明专利为主，占比高达88%，并且大部分处于审查中（56%），进一步表明石墨烯在生物医药领域的相关技术处于成长阶段。此外，已有22%发明专利处于失效状态，与有效发明专利占比持平。分析失效原因，发现84%的失效专利为撤回或者被驳回，表明发明专利撰写质量及创新性需要进一步提高。
三、区域分析
石墨烯在生物医药领域相关专利申请区域主要分布在江苏、广东、山东等东部沿海地区，如图4所示，可见集中区域与我国石墨烯产业相对聚集区域基本保持一致——宁波、青岛、无锡、德阳、上海、重庆等地区建立了石墨烯产业化基地，同时北京、江苏、内蒙、浙江、山东等地纷纷建立了石墨烯产业技术创新战略联盟。主要申请区域的专利申请趋势表明江苏、广东、山东、北京、上海、浙江、湖南等省市研发起步较早，并且研发力度呈现逐年增加的态势；四川、安徽和广西等省市近年来也加大了相关领域的研发力度。
国外来华专利申请表明美国、韩国、德国、英国、意大利、荷兰、新加坡等国家已经开始在中国进行石墨烯在医药生物领域的专利申请，但由于相关研究还处在早期阶段，申请专利数量整体较少。美国来华申请专利达64项，位列第一；韩国、德国均为15项，并列第二；英国、意大利、荷兰、新加坡等国申请专利6~10项；加拿大、日本、丹麦、芬兰、卢森堡、俄罗斯及瑞典等国也各有1~3项专利申请。来华申请专利涉及医疗器械材料、检测诊断、药物化合物、生物传感器、石墨烯制备等方面。来华申请人比较分散，其中阿科玛法国公司申请12项，用于医疗器械的纤维质材料制备方面；美国莫门蒂夫性能材料股份有限公司来华申请5项，涉及药品封装材料方面；韩国株式会社NDD和韩化石油化学株式会社各申请4项，涉及生物传感装置和氧化石墨烯制备等方面。
同时，我国申请人通过PCT途径向国外申请专利55项。申请人包括企业、高校及科研院所等创新主体。其中山东省圣泉生物质石墨烯研究院申请4项PCT，涉及微纳米木质素纤维素的制备和用途方面；中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所申请3项PCT，涉及电子皮肤的制备、药物负载材料及造影剂等方面；深圳大学申请3项PCT，涉及复合水凝胶方面。其他申请人通过PCT途径向国外申请专利1至2项，涉及药物负载材料、水凝胶、仿生复合材料、检测等方面。
四、技术热点分析
通过上述分析可知，目前石墨烯在生物医药领域的研究仍然处于起步阶段，相关技术处于成长期。对相关专利所属技术领域国际分类号（PC分类号）进行统计分析，发现目前石墨烯在生物医药领域的专利申请涉及细分领域比较广泛。排在前10位的IPC分类号中所拥有的专利申请量仅占总申请量的20%左右，专利申请技术领域集中度较低。
此外，通过专利文献引证次数进行分析，可以找出在这一领域基础专利的拥有者及热点研究方向。结果表明，该领域高引证专利主要集中在石墨烯制备改性等方面的基础研究。如南开大学的发明专利“基于石墨烯的导电碳膜及制备方法和应用”（CN101474898A，被引66次）、中国科学院化学研究所申请的“氧化铝包覆型颗粒及其制备方法与应用”（CN103606660A，被引55次）、湘潭大学申请的“一种石墨烯无机纳米复合材料制备方法”（CN101774574A，被引38次）、哈尔滨工业大学申请的“一种氧化石墨烯/聚偏氟乙烯复合超滤膜的制备方法”（CN102688707A，被引32次）等，详见表1。
通过对石墨烯在医药应用方面被专利引证次数超过20次的专利进行分析，发现其技术主题主要分布在以下几个方面。
01
靶向载药体系
苏州纳米技术与纳米仿生研究所申请的专利“基于纳米氧化石墨烯的载药体系（CN101670108A）”被引证高达28次。通过专利引证关系发现中科院、同济大学、天津医科大学等高校和研究院所的研究与该技术相关性较高。引证的专利中，“基于氧化石墨烯的靶向性基因载体材料及制备和应用（CN102274521A）”、“一种磁共振成像造影剂用石墨烯纳米载体的制备方法（CN102397563A）”、“用于光动力治疗的纳米氧化石墨烯载体的制备方法（CN102370980A）”、“氧化石墨烯与有机染料合成的纳米复合材料的制备方法（CN102212616A）”等专利被引证度较高。天津医科大学申请的专利“基于氧化石墨烯的靶向性基因载体材料及制备和应用（CN102274521A）”被引证高达22次。通过专利引证关系发现华中科技大学、青岛大学、哈尔滨医科大学等高校的研究与该技术相关性较高。引证的专利中，“靶向性抗肿瘤药物和基因共载载体材料及制备和应用（CN102949727A）”、“透明质酸修饰的氧化石墨烯及其药物组合物的制备方法与应用（CN103030140A）”、“一种抗恶性肿瘤氧化石墨烯纳米载药系统及其制备方法（CN104436210A）”、“一种叶酸介导的PEG-氧化石墨烯负载阿霉素纳米粒及其制备方法（CN103784407A）”等专利被引证度较高。
02
生物传感器
济南大学申请的专利“检测痕量农药残留物的电致化学发光传感器的制备及应用（CN101995402A）”被引证高达31次。通过引证关系发现广西师范学院、湘潭大学等高校的研究与该技术相关性较高。引证的专利中，“以电池为动力的检测痕量兽药残留物的分子印迹电致发光传感器的制备及应用（CN103115914A）”、“一种用于双酚A检测的电化学传感器（CN102338766A）”、“一种复合纳米材料纸芯片电化学发光免疫传感器的制备方法及应用（CN103018231A）”、“发光二极管及其制备方法（CN103000813A）”等专利被引证度较高。
03
生物成像
吉林师范大学申请的专利“荧光磁性复合微球与氧化石墨烯复合材料及其制备方法（CN103374352A）”被引证高达25次。通过引证关系发现重庆文理学院、金陵科技学院、北京师范大学等高校的研究与该技术相关性较高。引证的专利中，“一种磁性荧光双功能氧化石墨烯纳米复合材料及制备方法（CN104263358A）”、“一种石墨烯纳米材料的制备方法（CN105969330A）”、“一种PSA修饰的超顺磁性纳米微球（Fe，O:@SiO2@PSA）、制备方法及其用途（CN104525128A）”、“一种荧光标记的磁性山奈酚微球体系及其制备方法（CN105056252A）”等专利被引证度较高。
04
抗菌材料
南京林业大学申请的专利“一种氧化石墨烯/细菌纤维素抗菌复合材料的制备方法（专利公开号为CN104072809A）”被引证高达23次。通过引证关系发现哈尔滨工业大学、天津科技大学、南京林业大学等高校的研究与该技术相关性较高。引证的专利中，“一种具有光催化抗菌性的细菌纤维素基复合材料（CN105295105A）”、“一种复合材料的制备方法（CN104650385A）”、“一种细菌纤维素膜/多孔碳吸附剂及其制备（CN104722285A）”等专利被引证度较高。
05
复合水凝胶
北京理工大学申请的专利“石墨烯基纳米复合水凝胶的制备方法（专利公开号为CN102229683A）”被引证高达27次。通过引证关系发现合肥工业大学、汕头大学、北京航空航天大学等高校的研究与该技术相关性较高。引证的专利中，“一种氧化石墨烯/聚（N-异丙基丙烯酰胺）复合水凝胶的制备方法（CN102580633A）”、“一种生物相容的光热响应自愈合导电水凝胶的制备方法（CN102643375A）”、“一种仿生层状高强度复合水凝胶薄膜的制备方法（CN102604302A）”、“石塑烯基纳米粒子复合水凝胶及其制备方法（CN102516479A）”等专利被引证度较高。
06
生理相容性
苏州纳米技术与纳米仿生研究所申请的专利“生理条件下稳定的纳米氧化石墨烯及其制备方法（CN101691204A）”被引证高达20次。通过引证关系发现中国科学院、燕山大学、西北师范大学等高校的研究与该技术相关性较高。引证的专利中，“一种制备单层氧化石墨烯水溶液的方法（CN101973544A）”、“一种制备亲水性石墨烯的方法（CN101993064A）”、“可控合成羧基化氧化石墨烯的方法及制得的纳米材料（CN102433032A）”、“一种纳米氧化石墨烯蛋白质复合物及其制备方法与应用（CN102603896A）”等专利被引证度较高。综上可知，石墨烯在靶向载药体系、生物传感器、生物成像等技术领域的研究热度较高，与国外申请人来华申请专利技术领域基本一致。通过对上述高度被引证专利进行追踪，发现南开大学的发明专利“基于石墨烯的导电碳膜及制备方法和应用”（CN101474898A）同时进行PCT申请，并在美国进行相关专利申请。
五、结论
专利分析结果表明，我国石墨烯在生物医药领域的应用研究处于技术成长阶段，已具备一定的创新基础。目前专利申请人数量和专利申请量都处在快速增长期。专利引证关系表明石墨烯在纳米药物运输系统、生物传感器、生物成像等方面已显示出一定的应用潜力，也是目前的技术研究热点，并有国外申请人来华进行一定量的专利申请。
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