三联体方案使慢性淋巴细胞白血病获得深度缓解

根据一项2期研究结果，联合使用obinutuzumab (Gazyva，奥滨尤妥珠单抗)、ibrutinib (Imbruvica，依鲁替尼)和venetoclax (Venclexta，维奈托克)对初治或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者进行有时间限制的治疗，可获得深度缓解。
在初疗或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者中， 两组在完成研究治疗2个月后，通过流式细胞术在血液和骨髓中检测不到微小残留疾病（MRD）的完全缓解(CR)为28%（研究的主要终点）。初治组的总缓解率(ORR)为84%，复发/难治组为88%。
医学博士Kerrya.Rogers表示：“obinutuzumab、ibrutinib和venetoclax的治疗方案达到了其主要目标，即通过固定时间的靶向药物组合实现深度缓解，总缓解率优于fludarabine（氟达拉宾）, cyclophosphamide（环磷酰胺）, and rituximab（利妥昔单抗） 或obinutuzumab （奥滨尤妥珠单抗）联合 venetoclax（维奈托克）（后者也是固定的疗程）。”
与此同时，未治疗组的67%的患者和复发/难治组的50%的患者在血液和骨髓中均检测不到微小残留疾病（MRD）。两组患者均未达到24.2个月的中位无进展生存期(PFS)，中位总生存期(OS)也未达到。只有1例进展和1例死亡患者。
（obinutuzumab， Gazyva，奥滨尤妥珠单抗）
试 验 回 顾：
2015年8月至2017年4月共入组50例患者，分为初治组(n = 25)和复发/难治性组(n = 25)两组。86%的患者完成了该方案的治疗并进行了反应评估，而7名患者(14%)停止了治疗。

  • 初治组治疗中期客观缓解率（ORR）为96%，复发/难治性组治疗中期客观缓解率（ORR）为92%，治疗结束时客观缓解率（ORR）分别为84%和88%。最常见的反应是部分反应(PRs)，所有的部分反应都归因于小的残留淋巴结（>1.5 cm）。根据治疗结束时的评估，初治组最大淋巴结直径中位数为2cm(范围1.6-3.5)，复发/难治性组为2cm(范围1.6-3.4)。

在安全性方面，研究者发现该方案是可耐受的。只有6%的患者因不良事件中断治疗。最常见的不良事件是血液病。94%的患者出现中性粒细胞减少，90%的患者出现血小板减少。中性粒细胞减少也是最常见的3/4级不良事件，66%的患者发生。只有1例患者出现发热性中性粒细胞减少。细胞减少似乎在早期治疗周期更常见。
最常见的非血液病不良事件是高血压(82%)、低钙血症(82%)、疲劳(78%)、瘀伤(74%)、输液相关反应(74%)、肌痛(72%)、高血糖(66%)、腹泻(64%)、高尿酸血症(64%)、口腔粘膜炎(64%)、恶心(62%)、体重增加(62%)、消化不良(58%)、关节痛(56%)、头痛(52%)和AST（谷草转氨酶）增加(50%)。粘膜炎仅限于口腔溃疡。在≥10例患者中发生的唯一3/4级非血液病不良事件包括高血压(38%)和低钠血症(10%)。10%的患者发生房颤，无患者经历临床或实验室TLS。

  • 总体而言，在研究结束时，血液中自然杀伤(NK)细胞的平均水平显著下降，平均下降-675,000/µL。在治疗8个月后，NK细胞的数量有所增加，但NK细胞的平均数量维持在628,000/µL，低于预处理数量。

  • 就平均而言，以及随着时间的推移，复发/难治性组与初治组相比，其血液中自然杀伤（NK）细胞含量较低，平均差异为-176,000/µL，但没有强有力的证据表明NK细胞在两组间有变化。

  • CD4和CD8 T细胞随着时间的推移而减少。在基线时，平均CD4阳性t细胞绝对数量似乎比治疗结束时要低，平均下降 1,356,000/ µL。治疗后8个月，t细胞水平仍然下降。在治疗结束时和治疗后8个月，CD8阳性t细胞绝对数量的平均值比基线平均下降了901000/µL。

  • 就平均而言，在复发/难治组中，CD4阳性T细胞比503000低，但两组间CD8阳性T细胞无显著差异。

总之，该研究作者指出，“联合使用obinutuzumab,ibrutinib和venetoclax的固定疗程是可耐受的，可获得深度缓解并且检测不出微小残留疾病（MRD）。”
目前，该方案不应用于临床试验以外的患者，但正在2个临床试验中与ibrutinib（依鲁替尼）和obinutuzumab（奥滨尤妥珠单抗）进行比较，两个试验均为3期合作组试验(NCT03701282和NCT03737981)。
参考：
Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS, et al. Phase II study of combination obinutuzumab, ibrutinib, and venetoclax in treatment-naïve and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.20.00491
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