JMC：综述近5年FDA批准的小分子药物，洞见成药分子的一些结构规律
最新一期的JMC期刊，以U.S. FDA Approved Drugs from 2015–June 2020: A Perspective为题，发表综述性文章，详细分析、总结了过去5年FDA批准新药的结构、代谢等信息，总结了一些结构规律。
药物发现是一个复杂的跨学科过程，人们希望新药表现出更好的质量、疗效及安全性，这一期望在与日俱增。本文汇总从2015年到2020年6月美国FDA批准的245种药物，包括小分子和大分子药物（图1）：其中，2018年批准的药物数量达到创纪录水平（59种），2016年批准的药物数量达到最低水平（22种），2015年、2017年和2019年保持在45-48之间。在不同的治疗类别中，抗癌药物占药物批准的29%，其次是抗感染药物（14%）和神经系统疾病药物（12%），包括遗传、自身免疫、心脏和代谢的其他疾病（占6%到8%）。
图1 各种疾病/疾病的年度药品批准数量条形图
毒性代谢物的形成可能是药物研发失败的重要原因之一。苄基C–H键和烯丙基甲基以及O-、N-、S-甲基在没有空间位阻的情况下是理想的细胞色素代谢酶（CYP）的底物，从而成为代谢热点。减少和/或阻断代谢的常用方法是（1）用大分子基团、生物同构体、氘或卤素原子取代C–H键的H原子；或（2）将大分子基团放置在邻近位置以减少或阻断酶的可及性。
一个理想的候选药物应该能够提供低频给药并保持续暴露量，以提高患者的依从性。药物化学家选择候选药物时，通常会提出以下问题：（1）分子的消除途径是什么？（2） 分子的代谢产物是什么？（3）分子是否有机会形成活性代谢物？（4） 这些代谢物有靶向或非靶向活性吗？
控制药物吸收速率和程度的两个基本参数是溶解度和渗透性，科学家已经归纳一个将体外溶出度和体内生物利用度相关联的生物药剂学分类系统（BCS）。有几种理论可用于预测新化学实体“类药物”吸收潜力的“必要”物理化学性质，其中根据Lipinski的规则，拟口服化合物大于两个参数超出范围时，肠道通透性会降低：超过5个氢键供体（OH和NH基团的总和），超过10个氢键受体（N和O的总和），分子量（MW）>500，logP>5.（18−20）。
平均每8000-10000种化合物中才有一种被批准上市。任何化合物的成药性在很大程度上取决于其药代动力学（PK）、安全性和有效性，但一切都隐藏在其结构之中。
过去五年，FDA批准了总共69种用于治疗各种癌症的药物/药物组合，包括51种小分子（图2和图3）和19种大分子。
图2 FDA批准的小分子抗癌药物化学结构（第一部分）（2015-2020/6）
图3 FDA批准作为抗癌药物的小分子化学结构（第2部分）（2015-2020/6）
图4 FDA批准用于治疗各种神经系统疾病的小分子化学结构（2015-2020/6）
图5 FDA批准用于治疗各种代谢紊乱的小分子药物的化学结构 （2015-2020/6）
图6 FDA批准的小分子抗感染药物的化学结构（第1部分）（2015-2020/6）
图7 FDA批准用于联合治疗的小分子抗感染药物的化学结构（第2部分）（2015-2020/6）
图8 FDA批准用于治疗各种自身免疫性疾病的小分子化学结构（2015-2020/6）
图9 FDA批准用于治疗各种心血管疾病的小分子化学结构（2015-2020/6）
图10 2015年至2020年6月FDA批准的诊断剂化学结构
图11 2015年至2020年6月FDA批准的其他药物的化学结构
过去五年中164个FDA批准的小分子数据（图13）表明，N-杂环（88%）和芳香族骨架（87%）的比例较高，其次是手性分子（63%）。氧杂环化合物（26%）少于氮杂环化合物。含硫药物（39）的比例大约是磷杂环化合物（6）的6.5倍，这又是硼的2倍（3）。硫以硫酸盐、磺酸盐或杂环体系的形式构成。
FDA批准了38种在芳香族系统上含有一个或多个氟原子的药物。此外，18F同位素由于其最佳和有利的半衰期（109.8分钟），与其他同位素如11C（20.4分钟）和124I（4.2天）相比，在正电子发射断层扫描（PET）中得到更好的利用，FDA批准了4种这类药物，但仅限于诊断癌症。
此外，文献支持在药物中用氘策略性地取代氢，总体上降低了代谢和毒性，稳定了不稳定的立体异构体，并增加了生物活性。预计在未来几年，FDA批准含氘药物的数量可能会增加。
图13 美国食品和药物管理局批准的小分子产品分类（2015-2020/6）
在164种批准的小分子药物中，超过3/4的批准药物遵循RO5（即Lipinski的5法则）。这表明，利宾斯基法则仍然是一个新化学实体成功概率的指标。
图19 FDA批准药物遵循和不遵循Lipinski规则的百分比
总结FDA批准的药物（图20）时发现一些优化代谢的策略，例如用氘取代四苯嗪的氢，可提高CYP2D6的代谢稳定性，提高半衰期，并减少清除率。而在primaquine中插入m-三氟甲基苯基可使CYP对酶解产生抗性，从而大大降低毒性。此外，图20中还列举了更多用于优化代谢的策略。
图20 用于优化代谢性质的几种策略（2015-2020/6）
CYP介导的代谢仍然是消除大多数小分子的主要途径。
图21 药物被各种药物代谢酶代谢的百分比（2015-2020/6）
对药团结构多样性的分析表明，在小分子药物中，氮杂环的百分比和频率继续上升，其中吡啶是小分子中最常见的氮杂环，其次是哌啶和哌嗪，通过引入特定基团可以阻碍代谢、提高活性等。
参考文献：J. Med. Chem. 2021, 64, 5, 2339–2381