GLP-1受体激动剂在非酒精性脂肪肝病中的研究进展
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，影响全球约三分之一的人口。NAFLD 是指过多的脂肪以甘油三酯的形式堆积在肝脏中（脂肪变性，>5％的肝细胞组织）。它包括广泛的临床表现，从肝脏的脂肪堆积到炎症和纤维化（NASH）、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD 中单纯的脂肪变性和短期的发病率或死亡率增加没有相关性，但一旦进展到NASH 则显著提高肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）的风险。NAFLD与代谢综合征的主要合并症有着密不可分的联系，包括肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）和血脂异常。此外，各种代谢紊乱，包括甲状腺功能紊乱，都与NAFLD的发生有关。目前，饮食和生活方式的改变是NAFLD的主要治疗选择。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）用于治疗T2DM。这类药物包括艾塞那肽、利昔塞那肽、利拉鲁肽、阿比鲁肽、索马鲁肽和杜拉鲁肽。GLP-1RA分为短效和长效，前者包括艾塞那肽和利昔塞那肽，而后者包括利拉鲁肽、阿比鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽和每周一次的艾塞那肽。GLP-1受体主要在胰腺中表达，但也存在于大脑、脂肪组织、肌肉、心脏、肾脏、肺、胃和肝细胞。它们的主要作用是刺激胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌。在2型糖尿病患者中，他们可以将血红蛋白A1c（HbA1c）水平降低约1.5%，而不会出现低血糖风险，它们的主要副作用是恶心和呕吐。有趣的是，NAFLD患者的GLP-1生成减少，越来越多的数据表明，GLP-1RAs可以改善NAFLD患者的肝脏组织学。
为了阐明艾塞那肽对异位脂肪积聚的影响，进行了一项前瞻性随机试验。根据法国指南，44例T2DM控制不充分的肥胖患者随机接受艾塞那肽（5μg每日两次，持续4周，随后10μg每日两次，共22周）或参考抗糖尿病治疗。在基线检查时和治疗26周后，通过磁共振成像和磁共振波谱（MRS）评估患者的肝脏、心肌和胰腺甘油三酯含量以及心外膜脂肪组织。与对照组相比，艾塞那肽组的人体测量参数（如体重、腰围、大腿围和臀围）和实验室检测（如空腹血浆胰岛素、总胆固醇和棕榈烯酸血浆水平）降低。此外，与对照组相比，艾塞那肽可显著降低心外膜脂肪组织质量和肝脏脂肪含量，两者均与体重减轻相关。
在一项开放标签、平行组、非对照的6个月的研究中，评估了艾塞那肽对肝脏脂肪堆积和肝脏酶的影响。125例T2DM患者分为两组：第一组接受艾塞那肽（10μg，每日两次），或与其他口服降糖药联合用药；第二组口服不含艾塞那肽的降糖药6个月。随访结束时，组1的体重指数、腰围、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肝内脂肪堆积（按脂肪肝指数计算）与第2组相比有所降低。
值得注意的是，在一项小型前瞻性研究中，25名患有NAFLD和未完全控制的T2DM的肥胖患者，接受了GLP-1RA（19名患者服用艾塞那肽，6名患者服用利拉鲁肽），疗程为6个月。在研究结束时，GLP-1RA治疗导致腹部内脏脂肪组织和皮下脂肪组织减少7%-11%，而HbA1c、ALT和γ-谷氨酰转移酶（γGT）水平随着血清脂联素水平的显著升高而改善。同时，MRS评估的肝内脂质含量在24周时与基线相比降低了42%，这一变化与同期HbA1c降低相关。
在一项包括117名T2DM和NAFLD患者的大型研究中，评估了艾塞那肽的影响。患者被随机分配接受艾塞那肽（5μg，4周，10μg，8周，每天两次）或二甲双胍（0.5-2g/d）。在随访结束时（12周），艾塞那肽组与二甲双胍组相比，体重、腰臀比、ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）、AST与ALT比值、γGT和餐后2小时血糖血清水平均显著降低。有趣的是，与二甲双胍组相比，艾塞那肽组亚临床炎症标志物高敏C反应蛋白（hsCRP）水平得到改善，血清脂联素水平显著升高。事实上，脂联素似乎对NAFLD患者具有肝保护作用。
在另一项研究中，与胰岛素治疗的患者相比，接受艾塞那肽治疗的NAFLD患者的AST、ALT和γGT水平较低。艾塞那肽还可降低肝内脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪。在一项针对21名患者的小型研究中，艾塞那肽和吡格列酮的联合用药导致肝内脂肪含量、血清ALT和甘油三酯水平降低，血浆脂联素水平升高。
关于利昔塞那肽和杜拉鲁肽对非酒精性脂肪肝的影响的数据有限。在对12个随机对照试验的荟萃分析中，利昔塞那肽增加了2型糖尿病患者中ALT水平正常化的比例。另一方面，NAFLD患者每周服用杜拉鲁肽12周，剂量为0.75mg，可降低HbA1c水平、体重、转氨酶和肝硬度。在印度进行的另一项研究中，对85名体重超标且未得到充分控制的T2DM患者进行治疗，每周1.5mg杜拉鲁肽治疗20周，可显著降低HbA1c、体重、ALT和AST水平。此外，在对2型糖尿病（n=1499）患者进行的四项随机安慰剂对照试验的事后分析中，与安慰剂相比，杜拉鲁肽降低了转氨酶和γ-GT水平，尤其是在基线转氨酶水平升高的患者中。
在一项前瞻性研究中，利拉鲁肽用于19名多囊卵巢综合征妇女。多囊卵巢综合征患者血清3型前胶原氨基末端肽水平（肝纤维化标志物）降低，而对照组没有下降。在另一项研究中，对26名葡萄糖不耐受和活检证实为NASH的患者，利拉鲁肽治疗24周可降低ALT水平。10名患者接受利拉鲁肽治疗96周，治疗结束时肝活检显示其中6名患者的肝脏组织学有所改善。一项对82例接受西他列汀、利拉鲁肽或吡格列酮治疗的NAFLD患者进行的回顾性分析显示，接受西他列汀治疗的患者ALT活性降低，而AST与血小板计数比值指数（APRI评分）无变化。相比之下，利拉鲁肽或吡格列酮治疗的患者ALT活性和APRI均下降。
在最近的一项研究中，30名患有腹部肥胖和NAFLD的非糖尿病患者接受利拉鲁肽或生活方式调整。利拉鲁肽在减轻体重、肝脂肪变性和肝细胞凋亡方面有效，但与生活方式改变相比，停药后疗效并不持久。
在另一项研究中，87名T2DM和NAFLD患者随机接受利拉鲁肽、二甲双胍或格列齐特24周。与利拉鲁肽和二甲双胍相比，格列齐特对肝功能的改善较小，肝内脂肪含量、糖化血红蛋白水平和体重的降低也较少。利拉鲁肽的疗效比二甲双胍稍有改善。
在一项单中心、随机、开放标签的研究中，利拉鲁肽在24周时降低了内脏脂肪。利拉鲁肽在12周和24周时尿白蛋白与肌酐比值和hsCRP水平也显著降低。利拉鲁肽治疗的患者的HbA1c水平、体重和肝脂肪也降低。在一项对68例未控制的T2DM患者进行的前瞻性试验中，利拉鲁肽治疗6个月后，体重和糖化血红蛋白降低，肝脏脂肪含量降低。
在英国四个医疗中心进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期试验，以比较利拉鲁肽和安慰剂对有NASH临床证据的超重患者的影响。23名接受利拉鲁肽并接受治疗结束后肝活检的患者中，有9名（39%）的患者出现明确的NASH缓解，相比安慰剂组22名患者中仅有2名（9%）出现。在另一项针对2型糖尿病患者的研究中，利拉鲁肽或西他列汀治疗12周并没有减少肝脏脂肪变性，这是用MRS测量的。
在中国的一项研究中，共有835名2型糖尿病患者，利拉鲁肽改善了血糖水平、血脂水平和肝功能。在一项类似的研究中，利拉鲁肽与二甲双胍治疗T2DM相比，利拉鲁肽在减轻肝脏炎症和改善肝功能方面更为有效。最后，在一项前瞻性研究中（n=25），艾塞那肽或利拉鲁肽治疗6个月后，ALT活性和肝脂肪含量降低（用MRS评估）。
最近，一项研究评估了semaglutide对NAFLD风险患者肝脏生化（ALT）和hsCRP水平的影响。研究分析了两个随机、双盲、多国、安慰剂对照试验的数据：A）104周心血管转归试验（SUSTAIN-6），在该试验中，糖化血红蛋白水平≥7%的T2DM患者每周皮下注射0.5或1.0 mg索马鲁肽；B）52周体重管理试验，其中，无T2DM的肥胖患者每天皮下注射索马鲁肽0.05-0.4 mg。在基线检查时ALT水平异常的患者（n=499，52%）在体重管理试验中观察到6%-21%的患者的ALT降低（与安慰剂相比，P<0.05）。同样，服用0.2和0.4mg/d的索马鲁肽的患者中，25%-43%的患者的hsCRP降低（与安慰剂相比，P<0.05）。
在体重管理试验中，ALT水平异常并服用0.4mg索马鲁肽的患者中，代谢综合征的患病率降低（28周时为25.6%，基线时为50.0%）。25%-46%的患者在体重管理试验中以剂量依赖的方式出现基线ALT升高的正常化（安慰剂组为18%），而在SUSTAIN-6试验中，第104周仅记录到1.0 mg剂量时ALT水平的降低（相对于安慰剂降低9%，P=0.0024）。然而，调整体重变化后，ALT和hsCRP水平的变化并不显著。组织学数据有待于索马鲁肽在活检证实的NASH中的2期试验（NCT02970942）。
无论是动物研究还是临床研究都很有希望在NAFLD患者中应用GLP-1RAs。重要的是，GLP-1RAs具有良好的安全性，最常见的不良事件是恶心和腹泻，而胰腺炎的风险非常小。在GLP-1RAs中，利拉鲁肽在NAFLD的背景下得到了更广泛的研究，从而改善了NAFLD患者的肝脏和内脏脂肪堆积，改善了肝功能测试和组织学损伤。尽管如此，每日注射的需求是一个主要的限制因素，可能会影响患者的服药依从性。长效GLP1-RAs，如杜拉鲁肽和索马鲁肽，似乎是一个更有吸引力的治疗选择。
关于索马鲁肽，似乎比其他GLP-1RA药物有一些额外的优势。根据SUSTAIN-6（安慰剂对照试验）的数据，索马鲁肽能够显著预防心血管事件，心血管事件是NAFLD患者死亡的主要原因，而SUSTAIN-7试验证明了在T2DM患者的血糖控制和体重减轻方面，索马鲁肽优于杜拉鲁肽。最近FDA批准每天口服一次索马鲁肽治疗T2DM，可能成为治疗T2DM和NAFLD患者的第一线治疗方法。值得注意的是，大量关于GLP-1RAs对NAFLD疗效的数据都是基于艾塞那肽。事实上，艾塞那肽具有保护肝脏和降低血糖的作用，并显著改善人体测量参数和肝功能不全标志物。然而，与利拉鲁肽药物治疗类似，每天两次给药治疗的需要似乎是一个重大限制。
总之，GLP-1RA在T2DM患者中的应用似乎是一个非常有吸引力的治疗选择，它与体重减轻、血糖控制和潜在逆转NAFLD的生化和/或组织学特征有关。然而，应该进行更大规模、长期、随机、对照试验，以更好地确定这些药物在NAFLD治疗中的作用。
参考文献：
1.Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in non-alcoholic fatty liver disease: An update. World J Hepatol. 2020 Aug 27; 12(8): 493–505.
2. clinicaltrials.gov