在数百万年的进化过程中，大自然合成的分子结构也得到了发展，而且常常被证明是最复杂的。模仿自然的路径是有机合成化学家构建复杂分子的一种直接可行的途径。然而，缺乏操纵自然酶的能力往往会阻止我们复制同样的路径。改造自然的方法可以提供一种更简单的合成方法来接近结构复杂的目标分子。近期，Trost团队报道了一种简化萜烯合成的策略，通过颠倒自然的两相生物合成路线的顺序，应用是钯催化的聚烯环异构化关键反应，实现萜烯的合成。该成果发表在Nature Chemistry（DOI: 10.1038/s41557-020-0439-y）。萜类化合物几乎在日常生活的各个方面发挥作用，如香料、香料、激素、药物等等。目前，从自然中分离得到的萜类化合物超过5500种。虽然萜类化合物结构具有复杂性和多样性，自然都是从C5异戊烯构建块出发经过链增长、环化、氧化过程完成（Fig. 1a）。最早和研究最多的仿生合成，是通过阳离子多烯环化来模拟自然的环化酶阶段（Fig. 1b）。大部分成功的例子仅限于烯头对尾环化，反应特征经历椅式过渡态，可以制备含十氢化萘结构的类固醇和非甾体三萜（Fig. 1c）。相对的，尾对头环化可以构建不同对萜烯骨架，单往往由于碳正离子经历E1消除反应或SN1反应，而提前终止环化过程。作为萜烯合成中最成功的研究目之一，Baran团队采用了自然的两相合成策略，并在后期模拟氧化酶相在最小功能化碳环上构建C-O键（Fig. 1d）。然而，在没有官能团的情况下构建碳-碳键很困难，并且目前还没有碳-氢氧化的一般方法。Trost提出了一个互补策略：他认为倒转自然的环合和氧化的顺序，将使有机化学家在合成萜烯的两个阶段都变得容易。首先，在线性碳链上构建氧，比后期在碳环上进行C-H官能团化更容易。其次，在环化方面，早期引入官能团有助于C-C键的组装，建立绝对立体化学，控制相对立体化学。通过这种方式，所需要的天然产物中的所有氧都通过等差构造引入，因此氧化还原经济性可以大大提高，并且在更复杂的系统中无需在后期进行氧化还原调整，除非存在其他具有不同氧化态结构。为了验证互补策略：他们选择选择具有不同环化和氧化的倍半萜颤栗烷16-20作为靶标，通过这些靶标可以很好地展示他们的方法(Fig. 2a)。作者设想从已知的简单对称二炔21开始，方便地构建包含环化所需的15个碳和5个氧的线性底物22。随后，在环化的第一阶段，聚烯炔的环异构化可以快速生成共聚物，这是一种从未合成过的具有独立五元环的震颤烷类。在接下来的阶段，对于具有融合环的更多环化家族成员，一个C5-C6键的形成会产生一个多的七元环，这在生物合成断裂中也被提出过(Fig. 2b)。
过渡金属催化的烯炔环异构化已被确定为一种构建萜类结构的重要工具。直接由多酰化的线性前体合成萜类化合物的研究尚未见报道。前段时间，本课题组报道了一种Pd催化的聚炔环异构化，可以顺利形成多达6个新的C-C键和7个碳环，具有很好的官能团耐受性(Fig. 3a)。与分子内Heck反应（点击月的详情）相比，该反应的原子经济性更高，并且使用更容易获得的炔前体来构建多环。
应用这环化方法策略，作者评估了具有挑战性的级联烯炔环异构化，反应涉及一个七元环和含各种氧官能团的五元碳环的形成(Table 1),筛选各种催化体系后，发现Pd2(dba)3·CHCl3 (dba,dibenzylideneacetone)和三(邻甲基苯基)磷是最优催化剂(Table 1, entry 5)。
合理的催化循环如图3b(Fig. 3b)所示：从原位生成的Pd氢化物开始，接着是氢钯化、碳钯化、环化和从末端的甲基上消去氢，生成1,3,6-三烯双环。
从现成的廉价的丙炔醇($0.024 g−1)很容易合成对称的二炔 21，百克级规模反应，通过蒸馏分离。
用n-BuLi和氯甲酸甲酯处理21得到单甲氧基羰基化产物33。
末端炔烃33与大位阻的脂肪族醛34通过锌-(S,S)-ProPhenol催化在大于6 g的规模制备线性前体22。反应后，94%的市售(S,S)-ProPhenol配体可以被回收和再利用，并且在反应性或对映体选择性方面无明显的降低。
线性前体22包含所有的碳和氧，在上述优化条件下，进行聚烯环化，反应在8g的规模下进行，随后经催化量的TsOH处理，以65%的收率和8:1的d.r.值制备35。
配体控制butenolide 35克级非对应选择性共轭还原，以大于20:1的d.r.值制备得到中间体36。值得注意的是，使用外消旋配体只有约 2:1的d.r.值。随后，酸处理直接得到第一个目标倍半萜内酯(+)-康烯烃内酯C 23，从丙炔醇在克级规模制备仅需5步。接着，选择性地进行乙酰化，生成倍半萜(+)-10-乙酰化-康诺烯醇 24。
为了进一步得到氧化和环化程度更高的目标(+)-康菲烯醇E，从支化中间物35开始。将原位生成的硅基二烯醇醚和叔丁基(二甲基)硅基(TBS)保护进行羟基化处理，以收率为51%得到38的非对映体混合物。随后，经过同样的非对映选择性共轭还原，再进行酸处理直接生成C-O环化产物(+)-康菲烯醇E 25，收率为81%。
从前体36开始，通过水解、TBS保护羟基，羧酸苯硒化，两步收率66%制备关环前体39。Et3B/空气为自由基引发剂，TMS3SiH为供氢体，生成单一非对映体的七元环产物40。最后，经过酸化处理，即可制备得到(+)-10,11,12-trihydroxytremulenone 26。从前体23出发，经过类似与制备26的反应步骤，顺利地制备得到八元环产物27。作者首先将简单的分子结合成一个聚功能化的线性聚烯炔，并将所需的碳和氧构建在目标位置。在所有官能团存在的情况下，经过钯催化的聚苯乙烯环异构化，得到聚酰化萜烯。开发的钯催化反应，不仅能容忍所有氧官能团的存在，而且还能被氧官能团促进。
