文献阅读|支气管哮喘靶向治疗的研究进展
1.1 抗IgE治疗进展
IgE在过敏和变应性哮喘的炎症级联中起着关键的上游调控作用，在症状控制不佳的哮喘患者中，大约有2/3的患者是IgE介导的过敏性哮喘。高亲和力的IgE受体(FcεRⅠ)在肥大细胞和嗜碱粒细胞表面表达，IgE与高亲和力受体结合，释放多种促炎介质，包括白三烯、IL-3、IL-4、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，这些分子促进嗜酸粒细胞和其他炎症细胞的聚集。低亲和力受体(FcεRⅡ、CD23)表达于多种细胞，包括T细胞、巨噬细胞、B细胞、嗜酸粒细胞和血小板。IgE与FcεRⅡ结合后介导并调节IgE的产生、B细胞的分化以及抗原的递呈。CD23在气道上皮细胞表达，B细胞局部产生的IgE被气道上皮细胞顶端膜上的受体识别，IgE-变应原复合物通过气道黏膜屏障，被肥大细胞和嗜碱粒细胞表面FcεRⅠ识别，导致炎症介质的脱颗粒和释放，在下呼吸道可导致嗜酸粒细胞增多，黏液分泌增多，平滑肌收缩力增强。IgE-变应原复合物也可以被树突状细胞捕获和处理，进而促进Th2细胞的表达。
奥马珠单抗(Omalizumab)是针对IgE的人源化单克隆抗体，它与活化B细胞分泌的IgE的Cε3结构域结合，阻止其与肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和树突状细胞上高亲和力FcεRⅠ受体的相互作用，从而阻止过敏性炎症级联反应。奥马珠单抗是首个用于哮喘的生物靶向药物，在国外自2003年上市至今已广泛用于重症过敏性哮喘，在国内自2018年上市后两年多亦有大量的临床应用病例，其有效性和安全性已得到证明。一篇纳入42项研究的系统综述证明了短期(1年)和长期(4年)使用奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘的有效性及安全性，奥马珠单抗显著减少病情恶化、缓解哮喘症状，改善肺功能，提高生活质量，减少急诊和住院次数。国内关于奥马珠单抗治疗中重度过敏性哮喘患者的有效性及安全性分析中，奥马珠单抗能有效控制哮喘及过敏症状，减少哮喘急性发作次数和口服激素用量，改善患者肺功能，且不良反应发生率低，以局部风团、头晕、乏力、嗜睡为主。此外，研究发现奥马珠单抗对非特应性哮喘也有较好的疗效，可显著减少患者支气管黏膜IgE 细胞数，改善肺功能，为非特应性哮喘患者带来福音。
1.2 针对IL-5的靶向治疗
IL-5在嗜酸粒细胞的分化、成熟、活化和抑制细胞凋亡中起重要作用，IL-5主要由2型固有淋巴细胞、Th2细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和嗜酸粒细胞自身产生，通过与靶细胞特异性IL-5受体(IL-5R)结合发挥作用。IL-5R由一个IL-5受体α亚基(IL-5Rα)和一个共同的受体β亚基(βc)构成。IL-5特异性识别IL-5Rα，募集βc与之结合，IL-5Rα/βc调控了骨髓嗜酸粒细胞分化和成熟，细胞迁移至过敏性炎症部位，导致炎性介质的释放。βc也是IL-13和GM-CSF的信号转导分子，IL-13和GM-CSF与βc结合，通过核因子κB诱导的Bcl-xl途径介导嗜酸粒细胞存活，抑制其凋亡。因此，靶向IL-5或IL-5R是治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘的一种有效方法。
针对IL-5在哮喘中的重要作用，研制出两种针对IL-5的人源化单克隆抗体：美泊利单抗(Mepolizumab)和瑞利珠单抗(Reslizumab)以及针对IL-5Rα链的贝那利珠单抗(Benralizumab)。美泊利单抗的疗效与基线血嗜酸粒细胞密切相关，血嗜酸粒细胞>150个/μl时，美泊利单抗可显著降低哮喘急性加重发作。且美泊利单抗作为重度嗜酸性哮喘患者的附加治疗，可明显改善患者的生活质量，其安全性与安慰剂相似。瑞利珠单抗与IL-5对应的氨基酸89-92区域结合，从而阻断IL-5与IL-5Rα结合，抑制IL-5诱导的细胞增殖，研究证明瑞利珠单抗在血嗜酸粒细胞计数升高的哮喘患者中有较好的疗效，安全性也得到了验证。贝那利珠单抗通过结合IL-5Rα抑制IL-5与之结合，增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，诱导嗜酸粒细胞在体外凋亡，从而降低外周血嗜酸粒细胞计数，同时抑制骨髓嗜酸粒细胞的数量。数项针对贝那利珠单抗的Ⅲ期临床研究中，患者每4周或每8周接受皮下注射贝那利珠单抗30 mg，可明显减少哮喘急性加重，减少激素的使用，且长期用药(48周以上)哮喘患者第1秒用力呼气容积(FEV1)显著提升。一项为期1年的延长的Ⅲ期临床试验证明了长期使用贝那利珠单抗的有效性及安全性。
1.3 针对IL-4/IL-13的靶向治疗
IL-4和IL-13是与哮喘相关的Th2细胞因子，在Th2反应中起着至关重要的作用。IL-4刺激B细胞产生针对特定过敏原的IgE，并刺激Th2细胞增殖和细胞因子的产生。IL-13是Th2炎症免疫反应的重要调节因子，在气道炎症和上皮重建的各个方面，包括杯状细胞化生和上皮间质信号转导中起关键作用。IL-4和IL-13通过共同的受体成分和信号通路发挥作用。IL-4与IL-4Rα结合后，IL-4Rα既可与γ链配对形成Ⅰ型受体，主要负责IL-4信号转导，也可与IL-13受体α1(IL-13Rα1)配对形成Ⅱ型受体。IL-13与其受体IL-13Rα1结合后可诱导与IL-4Rα结合，形成与IL-4相同的Ⅱ型受体。IL-4和IL-13与受体结合导致Janus家族酪氨酸激酶的激活，从而导致信号转导与转录激活基因6的募集和酪氨酸磷酸化。信号转导与转录激活基因6形成二聚体并转移至细胞核，在细胞核中调控IL-4/IL-13应答基因的转录，进一步调控CD4 T细胞向Th2细胞分化、B细胞产生特异性IgE、加重气道炎症等。
Lebrikizumab是一种IgG4人源化抗IL-13单克隆抗体，可以阻断IL-13与IL-4Rα/IL-13Rα1的结合，从而阻断IL-13的活性。然而，LebrikizumabⅢ期临床试验结果疗效并不确切。Tralokinumab是一种抗IL-13单克隆抗体，可以中和IL-13，但不影响IL-4的活性。但是该药物两项Ⅱ期临床研究结果显示Tralokinumab疗效并不确定；两项Ⅲ期临床试验同样未能证明Tralokinumab对治疗哮喘有效，因此，Lebrikizumab和Tralokinumab在治疗哮喘的有效性方面没有得到验证。度普利尤单抗(Dupilumab)是一种针对IL-4Rα的人源化单克隆抗体，可抑制IL-4/IL-13信号通路。研究表明在糖皮质激素依赖的重度哮喘患者中，度普利尤单抗治疗减少了口服糖皮质激素的使用，降低哮喘急性加重率，并改善了FEV1。一项Ⅲ期临床试验结果显示接受度普利尤单抗治疗的患者哮喘急性加重率明显降低，肺功能和哮喘控制也更好，且嗜酸粒细胞基线水平较高的患者获益更大。最常见不良反应为肺炎和注射部位反应。由于度普利尤单抗同时阻断了IL-4/IL-13信号通路，显示了明显的临床疗效，是目前最有希望的针对IL-4/IL-13靶点的药物。
1.4 TSLP在哮喘中的作用
TSLP是支气管上皮细胞来源的细胞因子，作用于树突状细胞、肥大细胞、2型固有淋巴细胞和嗜酸粒细胞，促进Th2细胞分化和分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，在过敏性炎症中发挥重要作用。Tezepelumab是一种人源化抗TSLP单克隆抗体，可与人类TSLP结合并阻止其与受体的相互作用。在一项针对使用长效β2受体激动剂和中高剂量吸入糖皮质激素患者的Ⅱ期临床试验中，Tezepelumab显著减少哮喘急性加重，且其疗效与基线血嗜酸粒细胞计数无关。此外，患者肺功能和哮喘控制情况也明显改善。目前正在进行Ⅲ期临床研究。
1.5 趋化因子受体同源分子(CRTH2)/前列腺素D2(PGD2)在哮喘中的作用
PGD2由肥大细胞脱颗粒释放，在过敏性炎症的调节机制中起关键作用。PGD2的生物学效应是由前列腺素D1受体、前列腺素D2受体和凝血恶烷前列腺素受体介导的。前列腺素D1受体存在于多种细胞中，具有广泛的抗炎作用。CRTH2选择性地表达于免疫细胞，特别是嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、Th2细胞和2型固有淋巴细胞，介导细胞迁移和激活、黏附分子的上调以及促进Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)的释放。
Fevipiprant是CRTH2受体拮抗剂，可显著减少中重度哮喘患者痰嗜酸粒细胞计数。一项针对轻至中度哮喘患者的Ⅱ期临床研究显示在一般研究人群中，未观察到Fevipiprant对肺功能的改善作用。然而亚组分析显示，气流受限更为严重的患者(FEV1%pred<70%)在使用Fevipiprant后肺功能和哮喘控制均得到改善。对低剂量吸入糖皮质激素无法控制的哮喘患者，Fevipiprant可显著提高FEV1。然而Fevipiprant的Ⅲ期临床研究没有取得满意的结果，Fevipiprant可改善患者肺功能，但并未减少哮喘年急性加重率，哮喘控制情况和生活质量也仅轻微改善。