【疫苗简史】哪种新冠疫苗会最终胜出？看看当年脊灰疫苗竞争有多激烈
新冠疫苗全球各国都已经逐步铺开接种，我国也已经从初期高风险人员接种阶段进入到18岁及以上人群全民广泛接种的阶段。目前全球已经获批上市的疫苗单从开发路线上来说就有全病毒灭活疫苗、非复制的病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗四种之多，生产的厂家加起来有近20家。采用哪种技术路线开发的疫苗保护率更高、安全性更好是大家讨论的热门话题。60多年前，在美国脊髓灰质炎疫苗的开发过程中，也有两种不同技术路线的疫苗展开了激烈的竞争，你可知道谁最终胜出了吗？
本期是上一篇[如何终止一场传染病的流行？研制疫苗先回答这三个关键问题]的续篇，如果你尚未阅读前一篇可以先从上一篇开始读起，了解一下两种疫苗展开竞争的时代背景。
Background
相似的背景，不同的路线
脊髓灰质炎故事中的许多戏剧性的场景都集中在了疫苗竞赛上。
乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）和阿尔伯特·萨宾（Albert Sabin）这两个主要竞争对手都是犹太裔，都在美国城市移民社区的教育主导文化中长大，并且都在纽约大学医学院学习。到1950年，索尔克和萨宾成为出生缺陷基金会（March of Dimes）研究基金的最大受助者，每人每年收到的研究经费都超过10万美元。
但是两人开发疫苗所采取的技术路线却存在明显的差异。
01号选手：乔纳斯·索尔克
乔纳斯·索尔克（1914-1995）
尽管比竞争对手小8岁，索尔克采取了更为传统的方法，有些人说是老式的疫苗研制方法。这和他曾经在在密歇根大学著名流行病学家托马斯·弗朗西斯的实验室中学习和工作不无关系。
在密西根时，索尔克主要致力于流感疫苗的研究，是其导师通过灭活方法开发疫苗的坚定跟随者，该方法假定对疾病的免疫力不需要自然感染。索尔克认为，如果准备得当，灭活病毒疫苗可能会诱骗免疫系统，使其相信机体正受到入侵者的攻击。
开发灭活疫苗的关键是要完全灭活该病毒而不破坏其刺激保护性抗体的能力，这是一种微妙的平衡。
02号选手 阿尔伯特·萨宾
阿尔伯特·萨宾（1906–1993）
萨宾则不同意索尔克的思路。他的立场是，对疾病的强大而持久的免疫力取决于人体对自然感染的反应。这遵循了詹纳、巴斯德和科赫的疫苗研发传统。萨宾始终对灭活病毒的疫苗可以产生足够高或足够持久的抗脊髓灰质炎抗体水平这样的观点表示怀疑。他坚持认为，只有活病毒疫苗才能做到这一点，其他的技术路线都只会是浪费时间和金钱。
实际上，这两种方法都有优势。索尔克的方法更快，更简单。如果开发得当，灭活病毒疫苗将无法恢复毒力，从而消除了疫苗诱发的脊髓灰质炎的危险。速度和安全性似乎在他身边。
萨宾面临更艰难的道路。活病毒需要更多的关注，因为它们会继续在体内繁殖。每个病毒株必须能够足够强，以产生轻度感染，但要确保毒力又降低至不会造成进一步伤害。萨宾回忆说，为适当地减毒三种菌株并制成一种疫苗，“对于赶时间的人来说是不可能做到的”。
活病毒脊髓灰质炎疫苗具有许多优势。与注射相反，它通过口服给药，模拟了野生型脊髓灰质炎病毒感染人体的过程，从而产生了高而持久的抗体应答。无需当抗体衰减时再打针或“增强”。
活病毒疫苗似乎也可以在几天之内而不是数周之内更快地起作用，这意味着它可以制止已经发生的流行。
此外，它为普通大众提供了“被动疫苗接种”的前景，因为摄入疫苗的人通过粪便将弱化的病毒散播回环境中，从而有可能对大部分未接种人群进行免疫。
最理想的结果是，一种活病毒疫苗，如果得到安全开发，就有可能彻底根除脊髓灰质炎。
Round 1
索尔克疫苗旗开得胜
实际情况和我们预计的一样，索尔克的速度要更快。
索尔克在匹兹堡大学一群精湛的研究人员和技术人员的协助下，成功地在灵长类动物上测试了他的灭活病毒疫苗。
1952年，是有记录以来美国脊髓灰质炎流行最为糟糕的年份，全国有57,000例病例。近一半将遭受永久性瘫痪，约有3,000人死亡。有充分的理由要赶时间。
在国家出生缺陷基金会的全面支持下，他悄悄地将测试范围扩大到了匹兹堡地区的儿童。按照疫苗研究人员的传统，索尔克首先给自己和三个儿子接种了疫苗。
索尔克首先为自己和三个儿子接种了疫苗，1954年4月22日艾森豪威尔总统邀请索尔克全家到白宫颁奖
当时，“知情同意”只不过是一个模糊的概念，他通过获得该机构负责人的一揽子许可，在智障学校和弱智学校等地方进行了疫苗测试。索尔克自己进行了大部分注射。他后来承认：“当你在给智障儿童接种脊髓灰质炎疫苗时，你会心神不定，晚上睡不好”。
研究的结果却非常理想。索尔克的灭活疫苗不仅被证明是安全的，而且还刺激了针对所有三种类型的脊髓灰质炎病毒的高水平抗体反应。
1953年，国家出生缺陷基金会准备对索尔克疫苗进行大规模的现场试验。疫苗安全吗？它足以证明所付出的巨大努力吗？
对于基金会研究主任哈里·韦弗（Harry Weaver）来说，只有一种方法来回答上述的问题。他说：“这些问题只能在对大量的人群接种后才能回答”。
研究的人群到底有多大？考虑到美国儿童中的脊髓灰质炎发病率（每10万人中约有50例），令人信服的样本必须足够庞大。样本的人数很重要，选择具体志愿者的人群也是如此。研究表明，五岁儿童的脊髓灰质炎发病率最高，使其成为接种疫苗的合乎逻辑的候选人。
参与1954年脊灰疫苗试验的儿童
但是，由于基金会希望通过本地学校系统进行实验，通过学校接种，可以保证良好的记录保存和出勤统计。这意味着要使用年龄较大的孩子，重点是小学1-3年级的人群。研究的设计者还希望参与的地区在全国范围内广泛分布，以便于研究的结果可以代表不同地区、阶级、种族和种族。
试验设计为包括三组：
第一组将接受真正的疫苗（试验组）
第二组将接受外观相似的安慰剂（安慰剂对照）
第三组将充当“观察”对照组（空白对照）
实验将是“双盲”的，这意味着接受接种的孩子和接种者都不会知道正在使用哪种制剂（真正的疫苗或安慰剂）。将会进行三剂疫苗接种，间隔数周。所有信息都将经过仔细编码，只有运行试验并记录结果的人员才能知道。
索尔克最初反对双盲模型。他认为拒绝向参加研究的任何人接种疫苗在道义上是不合情理的。他写道：“我想到每个因为接种安慰剂而瘫痪的孩子，我都会于心不忍。”他补充道：“安慰剂对照的研究是不人道的，希波克拉底将会在坟墓里翻身”。
但是基金会拒绝让步。萨尔克的导师汤姆·弗朗西斯被选为评估现场试验的科学家。他说服了萨尔克，只有科学严谨的实验才能经得起考验。
到1954年春季，一切都准备就绪。
由Parke-Davis和Eli Lilly（礼来）两家厂商生产的疫苗已经过了索尔克实验室、制造商和国立卫生研究院（NIH）的三重安全性测试。
接种脊灰疫苗排起了长龙
一支准备就绪的助手队伍包括“ 14,000名校长，50,000名课堂老师，20,000名医生，40,000名护士以及200,000至250,000名活跃的非专业志愿者。”
学校体育馆内的临时接种点
基金会主席奥康纳在致国家父母的一封信中，将参加疫苗试验描述为一种道德行为，既可以使世界各地的儿童受益，又赋予了那些特殊的特权，足以被称为“政治先锋”。实际上，父母知情同意书的形式已从标准的“我给予我的允许”改为更专有的“我在此请求”，这意味着并不是每个孩子都有幸被拣选。
诊所的一个入口被设为接种脊灰疫苗专用
1954年4月26日，在弗吉尼亚州的一所小学，一个名叫Randy Kerr的6岁小伙子身穿水手服，露出微笑，卷起了他的左袖，以便可以给他打针。美国首位脊髓灰质炎接种者当时接受记者采访时说：“我几乎没有任何感觉，没有象打青霉素那样痛”。
在接下来的几周内，不少于60万名儿童至少接受一剂索尔克疫苗或安慰剂的接种，另外72万5千人将作为空白观察对照组。这些“脊髓灰质炎先锋”中有95％的人完成了所有三剂疫苗的接种，不到5%的脱落率使得最后的数据非常具有说服力。接种完成率非常高的原因一是由于公众对脊髓灰质炎的强烈恐惧，以及对国家出生缺陷基金会的信任。
现场试验在春末结束时，脊髓灰质炎的流行季节刚好开始。现在，所有人的目光都集中在密歇根州安娜堡市的疫苗评估中心，弗朗西斯和他的120名员工在这里收集、处理和评估一大堆编码材料。
大部分数据是手工输入的。其中一些被发送到位于底特律的IBM办公室，该办公室在“分贝鼓式存储机器”上将结果制成表格，该机器使用一种新的编程语言，很快被称为FORTRAN。弗朗西斯没有举行新闻发布会，没有提供任何最新消息，也不容忍员工外泄。他说，这项工作将在完成后才能公布结果。
花了整整一年的时间。1955年4月12日，即富兰克林·罗斯福逝世十周年之际，弗朗西斯在密歇根大学校园的一场喧闹的新闻发布会上宣布了这一结果。
弗朗西斯在安娜堡宣布疫苗开发获得成功
弗朗西斯宣称，“这种疫苗非常安全，对麻痹性脊髓灰质炎有效率为80-90％”。当乔纳斯·索尔克跟随他登上领奖台时，听众们起立鼓掌表示欢迎。
疫苗获得成功上了当地报纸头条
风云突变
索尔克疫苗被喊停
但是研究随后出现了问题，或许预示着一个大麻烦。
1955年4月24日，即索尔克访问白宫后仅两天，爱达荷州的一年级生在注射索尔克疫苗后感染了脊髓灰质炎。三天后，她死了。紧接着类似的案件层出不穷：芝加哥一个，圣地亚哥两个，华盛顿州和俄勒冈州都报告了病例。
到底出了什么问题？
1954年，随着索尔克研究的进行，基金会主席奥康纳做出了重大决定。他相信脊髓灰质炎疫苗会证明是成功的，因此他私下同意向六家制药公司支付超过900万美元的基金会资金来制造生产疫苗，以便第二年就可提供库存。这是很合理的。如果疫苗有效，父母会大声疾呼。意识到潜在的意外收获的制药公司迅速签约。
在安娜堡宣布消息的几小时内，卫生、教育与福利部（HEW）就获得了索尔克疫苗的许可。数以百万计的脊髓灰质炎疫苗现已准备好分发。但是，问题在于，这六个制药公司生产的疫苗并未像1954年试验中所使用的疫苗那样经过全面测试。
疫苗被迅速空运至全国各地铺开接种
其中的一家公司，位于加利福尼亚州伯克利市的Cutter实验室，在使疫苗中的脊髓灰质炎病毒灭活过程中遇到了严重的问题。
出现问题的Cutter Lab生产的脊灰疫苗
由于灭活技术的问题，活病毒在疫苗厂家的自我测试过程中反复出现。也就是说作为一种灭活疫苗，Cutter疫苗的灭活工艺存在明显的漏洞。
Cutter明显不想暴露自己的漏洞，而是选择了掩盖漏洞。
Cutter的反应是在不通知HEW的情况下丢弃这些受污染的疫苗。这种做法具有欺骗性，但不违法。根据当时宽松的指导方针， Cutter没有义务为其不打算出售的疫苗批次提交检测数据。
时任卫生部长伦纳德·谢勒（Leonard Scheele）坐不住了，迅速采取行动，从刚起步的流行情报服务（EIS）派遣了几位科学家来寻找问题的根源。EIS是亚特兰大传染病中心（现为疾病控制与预防中心（CDC））的分支机构。
卫生部长谢勒喊停了所有接种，也引起了恐慌
一周之内调查发现了明显的线索：所有病例都涉及接种了Cutter实验室生产的疫苗。而当时已经有超过40万名儿童接种了Cutter疫苗，其中大部分在西海岸。此外，他们已经还已经分发了另外40万剂。
谢勒要求Cutter召回所有未使用的疫苗，该公司同意了。
随之而来的是全国性的恐慌。由于有关惠氏和礼来疫苗的安全性的谣言纷飞，Cutter疫苗报道了数十例脊髓灰质炎病例。萨宾公开了他的观点，认为所有索尔克疫苗都应暂停，持有这一观点的人并不止他一个。
5月8日，谢勒在一个电视讲话中下令暂停进一步的疫苗接种，等待对所有6家制造商的审查。媒体又随风倒向了批判索尔克疫苗的大潮中，《纽约时报》指责“索尔克疫苗接种引发的动荡”，该报称围绕索尔克疫苗的“胜利之气”已变成“混乱，冲突和怀疑”的恶臭。
最后，超过200例脊髓灰质炎病例归因于Cutter疫苗。大多数受害者严重瘫痪；11人死亡。更糟糕的是，1955年脊髓灰质炎疫苗的中止导致未接种疫苗的儿童中有数千例脊髓灰质炎新发病例。公众的信心显然已经动摇了。
但是Cutter事件也带来了进步。EIS的成功提高了联邦机构在抗击疾病方面的知名度。生产脊髓灰质炎疫苗的规则很快得到了修订。引入了更好的安全措施，并对记录进行了升级，以防止错误被掩盖。
如今，疫苗检测已成为美国国立卫生研究院（NIH）的一项主要职能。正如一位作者指出的那样：“对索尔克疫苗的测试是美国有史以来规模最大的公共卫生实验，也很可能是最后一次由私人组织完全管理的此类研究”。
Round 2
萨宾疫苗大获全胜
在所有这些争议发生的过程中，萨宾在他的活病毒脊髓灰质炎疫苗方面也取得了明显的进展。1956年，萨宾在选择病毒株方面取得了突破。由于索尔克疫苗已经在美国普遍接种，因此萨宾无法在美国进行大规模试验，
因此，萨宾接受了在苏联和其他社会主义国家内部进行实验的邀请。1959年萨宾试验与1954年的索尔克试验截然不同。除了选择口服脊髓灰质炎疫苗外，在苏联的研究并没有采用“双盲模型”，没有安慰剂或空白对照组。简而言之，这反而是索尔克最初想要进行试验的模式。总共有超过7700万儿童和青少年接种了萨宾疫苗。
萨宾在给儿童喂食口服的脊灰疫苗
结果是出色的，有些人甚至认为结果太好了，好得令人难以置信。
苏联当局认为萨宾实际上使用一种完全没有安全问题的疫苗消灭了苏联的脊髓灰质炎。对于大多数美国疫苗研究人员而言，这同样也是一个可喜的消息，长期以来，他们一直认为萨宾的方法优于索尔克的方法。
1960年8月，批准了萨宾的OPV疫苗在美国进行试生产，这是许可程序的第一步。萨宾疫苗随之被广泛认为是更有效的产品，它很快成为西半球和世界大多数地区的首选疫苗。
1961年起美国切换为接种萨宾疫苗
1961年是美国使用索尔克疫苗的最后一年，报告的脊髓灰质炎病例数已经降至1000例以下，是有史以来的最低水平。而在十年后，萨宾疫苗将使这一数字下降到两位数，几乎使脊髓灰质炎从美国地图上消失了。
但是，在1955年灾难性的Cutter事故之后，在美国没有一个脊髓灰质炎病例被归因于索尔克疫苗。
只要制备正确，其实灭活疫苗安全性更好
事实上如果制备方法正确，没有人会质疑灭活疫苗的安全性。不幸的是，萨宾疫苗的情况却不尽相同。新的研究表明，萨宾疫苗是造成脊髓灰质炎病例的原因（大约每100剂接种一剂）尤其容易引起免疫系统减弱的婴儿。
简而言之，萨宾疫苗比索尔克疫苗具有明显优势，但也有一个明显的缺点。几乎每个人都可以看到这一点，但萨宾始终拒绝任何一点对于萨宾疫苗的指责。正如萨宾的朋友兼病毒学家同事约瑟夫·梅尔尼克（Joseph Melnick）所说：“他是如此坚信，他认为他可以将脊髓灰质炎消灭掉”。
索尔克和萨宾最终都获得了应有的荣誉和尊重
阿尔伯特·萨宾（Albert Sabin）于1993年因心力衰竭去世，享年86岁。乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）死于类似原因，两年后去世，享年81岁。索尔克依旧是人民心中的英雄，他赢得了最初的胜利，而萨宾看来是最终胜利者，他的疫苗最后获得胜利的那支。
然而，没人能预见未来会发生什么。
Round 3
萨宾疫苗又遇到麻烦了
自1988年发起全球消灭脊灰行动以来，脊髓灰质炎野病毒病例数下降了99.9%以上，从上世纪八十年代全球每天约1000例新发病例，每年约35万例，降至2018年全年全球仅有33例，消灭脊髓灰质炎取得了巨大进展，也间接证明一个无脊髓灰质炎的世界是可以实现的。
目前，全球三种不同型别的脊灰野病毒中，Ⅱ型和Ⅲ型脊灰野病毒已经被彻底消失，仅剩Ⅰ型还存在野毒株导致的脊灰病例，仍在阿富汗和巴基斯坦这两个国家存在本土流行。
随着脊髓灰质炎在全球的控制，萨宾疫苗的不良反应就显得越来越突出了。萨宾疫苗主要会引起两种严重的不良反应：VAPP和VDPV引起的麻痹型脊灰。
疫苗相关麻痹型脊灰质炎（VAPP）是指接种或接触萨宾疫苗后引起的严重不良反应，既可发生于萨宾疫苗的受种者，也可发生于未经免疫的接触者，临床特征与脊灰野病毒毒株引起的麻痹相似，可留有永久的后遗症，导致终身残疾。
OPV（萨宾疫苗）中的减毒活脊灰病毒（萨宾病毒）通过在个体或社区的长期复制可重获野病毒毒株的神经毒性和传播能力，然后可能成为VDPV（疫苗衍生脊灰病毒），导致散在麻痹型脊灰病例或暴发。VDPV的出现使得我们在逐步停止萨宾疫苗接种，这样才可能达到全球消灭脊髓灰质炎的目标。
在1990年代后期，由美国疾病预防控制中心（CDC）免疫实践咨询委员会领导的美国医疗机构将接种建议进行了180度的转向：建议在美国恢复使用索尔克灭活病毒脊髓灰质炎疫苗。
理由很明确：在破坏野生型脊髓灰质炎病毒生命周期方面如此成功的萨宾疫苗已成为彻底根除该疾病的最后障碍。
中国于2000年实现无脊灰目标，但我国周边其他国家仍然存在脊灰野病毒病例，存在野病毒输入与传播的风险，因此脊灰疫苗的预防接种尤为重要。随着从本土流行到没有本地野病毒病例，我国的脊髓灰质炎接种也逐步发生了变化，按照脊灰疫苗替代计划，在接种程序中逐步减少OPV（萨宾疫苗），增加IPV（索尔克疫苗）的比例，最终实现全程IPV（索尔克疫苗）。
从脊髓灰质炎疫苗半个多世纪的历程，特别是索尔克和萨宾疫苗的竞争过程来看，灭活疫苗和减毒活疫苗相比各有各优势，在不同的时期，两种疫苗不同的优势和劣势会更加突出。
索尔克和萨宾在会议上被记者抓拍到同框
比如在早期，灭活疫苗研制速度会更为迅速，适合早期铺开接种。而减毒活疫苗虽然研发速度较慢，但胜在成本低，普及性方面会更好，并且有被动接种的作用，特别适合流行区的疫情控制。但是到了根除病毒流行的阶段，野生病毒株的流行已经得到很好控制，减毒活疫苗可能会导致疫苗衍生病毒株流行的缺点又显得突出，这时还需要灭活疫苗来帮忙补住这个缺口。
然而无论哪种疫苗，在脊髓灰质炎流行的高峰时期，毫无疑问都使得无数青少年避免了致残的命运，挽救了千千万万的生命，正因为这样，无论是索尔克还是萨宾，都成为人类消灭脊髓灰质炎的征程中伟大的英雄。
对于新冠病毒疫苗的评价或许同样如此，尽管目前有不同研发路线设计生产的疫苗，但是已经获批的疫苗初步研究结果证明都是安全有效的，为了终止新冠病毒的全球大流行，首要任务是通过大规模人群的接种，尽快建立起免疫屏障。
正如我国著名的病毒学家闻玉梅院士近期在一次采访时所说：“新冠病毒是新事物，疫苗也是新事物，目前并不能明确说哪种更好一点。不管是哪种疫苗，都用于应对新的病毒。到底哪一个最好，或者都很好，要经过若干年的研究才可以确信。所以现在不要轻信这些说法，打就对了！”
参考文献
Oshinsky DM (2005) Polio: an American story. Oxford University Press, New York
Oshinsky DM (2010) Polio In:Artenstein A(ed) Vaccines: A Biography. Springer, New York
脊髓灰质炎疫苗：世界卫生组织立场文件——2016年3月
https://en.wikipedia.org/wiki/Polio