《细胞》子刊：这种鱼油中的常见成分，竟是杀死肿瘤的“毒药”？

Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects

作者：Emeline Dierge, Elena Debock, Céline Guilbaud, Cyril Corbet, Eric Mignolet, Louise Mignard, Estelle Bastien, Chantal Dessy, Yvan Larondelle, Olivier Feron

期刊：Cell Metabolism

发表时间：2021/06/11

Tumor acidosis promotes disease progression through a stimulation of fatty acid (FA) metabolism in cancer cells. Instead of blocking the use of FAs by acidic cancer cells, we examined whether excess uptake of specific FAs could lead to antitumor effects. We found that n-3 but also remarkably n-6 polyunsaturated FA (PUFA) selectively induced ferroptosis in cancer cells under ambient acidosis. Upon exceeding buffering capacity of triglyceride storage into lipid droplets, n-3 and n-6 PUFA peroxidation led to cytotoxic effects in proportion to the number of double bonds and even more so in the presence of diacylglycerol acyltransferase inhibitors (DGATi). Finally, an n-3 long-chain PUFA-rich diet significantly delayed mouse tumor growth when compared with a monounsaturated FA-rich diet, an effect further accentuated by administration of DGATi or ferroptosis inducers. These data point out dietary PUFA as a selective adjuvant antitumor modality that may efficiently complement pharmacological approaches.

Omega-3脂肪酸是鱼类和一些植物中存在的不饱和脂肪酸，其中的二十二碳六烯酸（DHA）被认为在增强大脑功能、视力和调节炎症方面起到重要作用。而近日在Cell Metabolism上发表的一项研究显示，DHA和相关脂肪酸还能够起到“毒杀”肿瘤细胞的作用。

比利时鲁汶大学（University of Louvain）的一支研究团队曾经发现，在肿瘤的酸性微环境中的细胞会使用脂质来替代葡萄糖作为能量来源，促进它们的增殖。此前的研究显示，这些细胞的侵袭性很强，具有产生转移瘤的能力。在这项研究中，科学家们对不同类型的脂质对细胞增殖的影响进行了研究。

使用三维肿瘤模型，他们发现在培养基中的不饱和脂肪酸越多，肿瘤细胞越可能因为一种称为铁死亡（ferroptosis）的机制而死亡。铁死亡是近年来受到关注的一种细胞死亡方式，它是由于某些脂肪酸的过氧化导致的细胞死亡。已经有科学研究表明，基于对铁死亡机制的理解，可能开发出强大的抗癌药物。近日获得6000万美元A轮融资的Kojin Therapeutics公司的最初研发重心就是针对耐药性癌细胞中常见的铁死亡敏感状态。

通常在肿瘤的酸性微环境中，细胞会以脂滴（lipid droplet）的形式存储脂肪，防止它们的氧化，而DHA和相关多不饱和脂肪酸会优先在脂滴中积累。当存在大量DHA时，超出肿瘤细胞脂滴存储容量的DHA会出现过氧化，导致细胞的铁死亡。

而且，研究人员发现，如果使用一种抑制细胞生成脂滴的抑制剂处理肿瘤细胞，能够进一步增强DHA引发的铁死亡。

▲这一研究的图示（图片来源：参考资料[2]）

在小鼠肿瘤模型中，他们也发现食用富含DHA的食物能够降低肿瘤的增殖，同时使用脂质代谢抑制剂或诱导铁死亡的化合物能够进一步增强效果。

论文作者表示，这些数据显示，饮食中的多不饱和脂肪酸可能作为一种辅助性抗癌疗法，与抗癌药物起到“相辅相成”的作用。

参考资料：

[1] An omega-3 that's poison for tumors. Retrieved June 15, 2021, from https://www.sciencedaily.com/releases/2021/06/210611110802.htm

[2] Dierge et al., (2021). Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects. Cell Metabolism，https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.016