刊文章[202107专论]胃肠胰神经内分泌肿瘤的内镜诊治进展
[引用本文]
薛冰艳，柏建安，朱国琴，李晓林，周逸婵，徐瑞彤，顾丹阳，田野，范志宁，汤琪云. 胃肠胰神经内分泌肿瘤的内镜诊治进展[J].中华消化内镜杂志,2021,38(7):522-526.DOI:10.3760/cma.j.cn321463-20210214-00110
Xue Bingyan, Bai Jian′an, Zhu Guoqin, Li Xiaolin, Zhou Yichan, Xu Ruitong, Gu Danyang, Tian Ye, Fan Zhining, Tang Qiyun.Progress in endoscopic diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms[J]. Chinese Journal of Digestive Endoscopy,2021,38(7):522-526.
薛冰艳1 柏建安1 朱国琴1 李晓林1 周逸婵1
徐瑞彤1 顾丹阳1 田野1 范志宁2 汤琪云1
1南京医科大学第一附属医院老年消化科；
2南京医科大学第一附属医院消化内镜科
通信作者：汤琪云，
Email：tqy831@163.com
汤琪云，医学博士、教授、二级主任医师、博 士生导师、博士后合作导师，南京医科大学第一附属医院老年消化科主任、江苏省神经内分泌肿瘤诊治中心主任。擅长消化专业领域神经内分泌肿瘤、早期消化道癌及疑难复杂疾病的诊治。主持国家级及省级等课题十余项。近5年发表高质量论文六十余篇。“直肠NENs内镜诊治”获江苏卫计委新技术引进奖一等奖。现任中国研究型医院学会消化外科专业委员会神经内分泌肿瘤学组组长、江苏省研究型医院学会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员、南京医科大学神经内分泌肿瘤研究所所长、江苏省肿瘤个体化医学协同创新中心神经内分泌肿瘤研究所所长。
【提要】神经内分泌肿瘤以胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见，其在各消化器官中的组织形态学、病理分型、免疫表型、生物学行为等方面各有不同，相关的治疗手段及预后情况亦差别很大。本文通过解读相关指南，对胃肠胰神经内分泌肿瘤的内镜诊治进展作一梳理。
【关键词】神经内分泌瘤；胃肠道；胰腺；内镜诊治；进展
基金项目：新型临床诊疗技术攻关(BE2019753)
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于弥散分布的神经和内分泌细胞,以分泌多种内分泌激素和生物胺为特征的具有高度异质性的肿瘤，可发生于全身各个器官，其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs）最常见，占所有NENs的60%~70%。NENs发病率在过去40年中逐渐增加了6~7倍，成为消化系统仅次于结直肠癌的第二常见肿瘤。
GEP-NENs在各消化器官中的组织形态学、病理分型、免疫表型、生物学行为等方面各有不同，相关的治疗手段及预后情况亦差别很大。本文综合了2016年欧洲神经内分泌肿瘤协会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南、2020年中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组提出的《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（2020·广州）》、2020年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)推出的GEP-NENs诊治与随访指南以及2020年美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NENs临床实践指南，结合笔者临床内镜诊疗GEP-NENs的实践体会，对GEP-NENs的内镜诊治进展进行解读和评价，以期对GEP-NENs的临床决策有所帮助。
诊断GEP-NENs常用的内镜技术包括白光内镜、色素内镜、放大内镜、内镜超声检查（endoscopic ultrasonography，EUS）、内镜超声引导下细针穿刺抽吸术（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）、小肠镜、胶囊内镜等。而治疗GEP-NENs常用的内镜技术则包括活检夹除、氩离子凝固术、内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。
1.1型gNENs：1型gNENs是3种gNENs中最常见的一种，占70%~80%。由于自身免疫性萎缩性胃炎引起胃酸减少，刺激G细胞增生导致继发性胃泌素水平升高，其胃黏膜背景呈萎缩性胃炎改变，肿瘤小而多，位于胃体或胃底，局限于胃壁的黏膜层或黏膜下层。在慢性萎缩性胃炎背景下仔细分析未受累的邻近胃黏膜的异型增生很重要，建议在胃窦、胃底、胃体各活检2块。对于长径<1>1 cm的gNENs，术前应当行EUS，但其大小界限仍需进一步研究。一些研究者建议使用活检钳夹除所有可见小病灶，对>5 mm的病变则采用EMR治疗。gNENs的内镜下切除应由富有经验的内镜医师使用EMR或ESD进行，后者的优点是可以整体切除，从而进行完整的组织学评估。1型gNENs多为G1级，转移风险较低，总体预后好。转移风险与肿瘤大小直接相关，≥1 cm的1型gNENs转移风险较<1 cm的转移风险高。因此，对于≥1 cm的1型gNENs应当切除。术前行EUS，根据浸润深度和淋巴结转移情况决定内镜下切除还是外科手术切除。
2.2型gNENs：2型gNENs占所有gNENs的5%~6%，由胃泌素瘤引起原发性高胃泌素血症。2型gNENs患者常有卓-艾综合征的典型症状，如反酸、烧心、腹痛，有时伴腹泻、反复消化道溃疡，久治不愈，需要长期服用大剂量质子泵抑制剂控制症状。与1型gNENs相比，2型gNENs更有侵袭性并有潜在转移性。2型gNENs肿瘤特征与1型gNENs类似，区别在于其背景黏膜呈肥厚性胃炎改变，肿瘤小而多发，呈息肉样，位于胃体或胃底，局限于胃壁的黏膜层或黏膜下层。需要强调的是，1型和2型gNENs的改变仅局限于胃底和胃体的泌酸黏膜，而胃窦黏膜相对正常，有经验的内镜医师在胃镜下观察到局限于胃底和胃体的小息肉样病变时，根据泌酸黏膜背景是萎缩还是肥厚改变的不同可以初步区分1型与2型gNENs。对于2型gNENs，寻找并完整切除引起高胃泌素血症的原发灶是其治疗的关键。胃泌素瘤分为单发型（约占80%）和多发性内分泌腺瘤Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1）中的胃泌素瘤（约占20%），因此发现胃泌素瘤后均建议排查是否为MEN-1。对于原发灶无法外科手术切除的2型gNENs，可以考虑内镜下监测并切除显著的肿瘤和（或）考虑奥曲肽或兰瑞肽治疗，并使用高剂量质子泵抑制剂控制胃酸高分泌。
3.3型gNENs：3型gNENs占gNENs的10%~15%，是非胃泌素依赖性散发性肿瘤，与慢性萎缩性胃炎和高胃泌素血症无关，无萎缩或肥厚性胃炎背景，病变常单发，且体积较大，长径为2~5 cm，易出现区域淋巴结或肝脏转移，超过半数的患者在确诊时已有转移，预后较1型、2型患者差，肿瘤相关死亡率达25%~30%。对于早期、较小（<1>2 cm）仍推荐手术治疗，行根治性胃切除加淋巴结清扫，不能手术者需进行全身治疗。患者如存在肝转移，首选外科治疗，如果肝转移灶不可切除，可考虑局部疗法，包括射频消融、微波消融等。笔者认为对于长径1~2 cm的肿瘤,如排除局部淋巴结及远处器官转移，且内镜能够完整剥离病灶的综合评估情况下，可采取ESD。
位于壶腹周围区域的肿瘤，其生物学行为与其他区域NENs有所不同，需采取外科切除并淋巴结清扫。对于≥2 cm的dNENs，术前应行EUS以及CT检查，进行肿瘤分期分级，如有淋巴结转移，建议手术切除；如已有远处转移，则进行全身治疗。对于1～2 cm大小的病灶，内镜切除或手术切除尚有争议，对于>1 cm、存在淋巴结转移、T2期肿瘤以及内镜切除后切缘阳性的肿瘤，均应行外科手术治疗。<2 cm的十二指肠乳头部位的dNENs内镜下治疗亦有成功的报道，笔者认为这是NCCN指南认可内镜微创技术发展所起的积极作用，期待将来给患者带来术后生活质量的提高及生存的获益。
siNENs占所有小肠肿瘤的33%~50%，根据SEER数据库报道，siNENs的发病率为1.2/10万，其最常见的临床症状是非特异性腹痛。在诊断方面，内镜检查是最常用也是最直观的消化道肿瘤检查手段，小肠镜和胶囊内镜等内镜技术均可用于观察形态及明确肿瘤分期和周围淋巴结受累情况。由于siNENs的病灶较小且位于黏膜下层，常规胃肠镜检测siNENs的灵敏度较低，且检查可及范围有限。双气囊小肠镜和胶囊内镜检查范围更广且更精确，但耗时较长。其中双气囊小肠镜可能会有小肠穿孔、肠梗阻等并发症的风险。胶囊内镜是一种非侵入性检查，患者比较容易耐受，但是对于siNENs不能进行病灶切除以及病理活检，胶囊滞留是其最易出现的严重事件，尤其是在肠腔狭窄时容易发生。因此需要根据影像检查如小肠CT和（或）小肠MRI、生长抑素显像等综合考虑，选择合适的内镜检查手段。指南均建议siNENs以外科手术为首选治疗方案。NCCN指南特别强调，由于siNENs存在多发倾向，在siNENs手术过程中借助双镜联合是有前景的诊治方法。
四、结肠神经内分泌肿瘤的内镜诊治进展
cNENs与直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine neoplasms，rNENs）是完全不同的疾病，生物学行为也有显著差异，故不能将其一并讨论。cNENs通常为G3级，往往具有侵袭性，分化程度低、预后差，局限期肿瘤五年总生存率约为80%，而远处转移者五年总生存率则<10%。结肠镜检查可以发现结肠和回肠末端的NENs，其外观为淡黄色的息肉样病变或扁平的甜甜圈状病变，也可能有中央溃疡。EUS可根据病变的不同回声和层次帮助区分息肉和NENs，精确评估病灶大小，并确定浸润深度以及淋巴结转移情况，有助于选择最佳治疗方案(内镜或外科治疗)。对于长径<2>2 cm的cNENs，建议行外科手术并进行淋巴结清扫。
五、rNENs的内镜诊治进展
2012年SEER数据库中rNENs发病率为1.04/10万。多数rNENs较小，长径多<1>2 cm，6%患者超过固有肌层。80%~88%患者在诊断时为局限期肿瘤，五年总生存率达98%~100%。结肠镜是诊断rNENs最常规且最重要的检查，不仅可以明确肿瘤的部位、大小、质地、外观、肠道梗阻程度，还可以进行病理活检以明确诊断。有研究表明，术前肠镜活检对56%的rNENs进行了正确诊断，其R0切除率明显高于未进行活检而被当作息肉进行切除的患者。rNENs在肠镜下通常表现为位于中低位直肠、长径<1 cm并且局限于黏膜下层的单发、淡黄色、无蒂的丘状或半球状隆起，少数表现为不规则表面、有蒂、充血、形成溃疡或多发。EUS可以评估肿瘤浸润深度和周围淋巴结转移情况，以制定合适的治疗方案；也可以用于评估治疗后肿瘤残留，以指导后续补救治疗。rNENs在EUS下边界清晰，为黏膜下层等回声或高回声结节，回声均匀。ENETS指南建议，对于所有rNENs应行EUS，然后按照肿瘤的大小、分级、分期选择合适的治疗方式。当肿瘤长径<1 2=''>2 cm、分级为G3级、分期为T3或T4或存在区域淋巴结转移，应外科手术切除。<1 cm的rNENs无需随访，肿瘤长径为1~2 cm的rNENs分别在6个月和12个月时进行内镜联合直肠MRI或直肠内超声检查。结肠镜是术后随访的主要方式之一，可为明确病灶是否进展、复发以及术后恢复情况提供参考价值。
六、pNENs的内镜诊治进展
SEER数据库中pNENs的发病率为(0.48~0.7)/10万，亚洲国家较欧美常见。pNENs中位生存时间约3.6年，伴远处转移者中位生存时间仅23个月。依据肿瘤是否分泌激素引起激素相关临床症状，临床常将pNENs分为功能性pNENs和非功能性pNENs。功能性pNENs的特征是肿瘤组织能够分泌一种或多种激素，如胰岛素、胃泌素、胰高血糖素等，临床表现与激素过度释放有关。最常见的功能性pNENs是胰岛素瘤，其次是胃泌素瘤。非功能性pNENs所占比例为43%~90%，不伴有激素分泌综合征。EUS推荐用于pNENs术前定位，判断肿瘤与胰管、邻近血管和组织的关系，明确肿瘤分期、周围淋巴结和器官转移的情况。pNENs在EUS下的特征性表现为胰腺内圆形或椭圆形、均匀低回声病灶，边界清楚，部分病灶可有囊性变或钙化。恶性度高的pNENs病灶通常比恶性度低的pNENs体积更大，且边缘不规则；若肿瘤中央存在不规则回声区域或有胰管阻塞时，提示恶性度高[5]。EUS-FNA是术前获得病理诊断最重要的方法。2020年ESMO指南认为，对于偶然发现的长径≤2 cm的老年pNENs患者，在存在严重基础疾病和胰腺头部仅允许行胰十二指肠切除术的情况下，建议保守治疗。对于年轻患者和有局部浸润迹象，例如主胰管扩张和（或）存在黄疸和（或）怀疑淋巴结受累的患者，建议手术治疗。对于≤2 cm的非功能性pNENs，建议采用保守方法，每年进行影像学监测随访。对于>2 cm的pNENs，淋巴结转移的风险增加，因此推荐标准的胰腺切除术伴区域淋巴结切除术。非功能性pNENs在MEN-1综合征背景下通常稳定或生长缓慢，因此，对于≤2 cm者可以密切观察。
已经有部分研究显示EUS引导下无水乙醇注射治疗pNENs可获益。一项纳入11例pNENs患者的研究显示，超过50%的pNENs患者影像学评估获益。另外，一项前瞻性多中心研究纳入长径<2 cm的pNENs患者，结果显示86%的pNENs在接受EUS引导下射频消融术治疗并随访1年后显示出有效性，该研究认为，EUS引导下射频消融术治疗pNENs是较为安全的，并发症发生率为10%，通过改进预防措施可降低并发症发生率。因此， EUS引导下无水乙醇注射及射频消融术不失为治疗pNENs的可供选择的手段。
七、小结
随着内镜技术的迅速发展，其在GEP-NENs的诊治方面起着越来越重要的作用，多种内镜技术的综合应用，有利于GEP-NENs的早期诊断和及时治疗。由于GEP-NENs的惰性特征及往往小病灶的特点，在全面评估排除转移的情况下，ESD已成为主流的内镜治疗方式。
参考文献 略
原文见《中华消化内镜杂志》2021年第38卷第7期522-526页