世界肝炎日：关注CKD患者的丙肝感染，你还需要了解哪些要点？
2020年7月28日是第十个“世界肝炎日”，今年的活动主题是“没有肝炎的未来”。在我国，病毒感染是引起肝炎最常见的原因，目前有5种主要的肝炎病毒，分为甲、乙、丙、丁、戊五型。
其中，除了被公众所熟知的乙型肝炎病毒以外，,丙型肝炎病毒（HCV）也正因起病隐匿、不良预后严重，而引发越来越多的关注。目前，全球 HCV 感染率为3%，HCV患者约有1.7亿，而中国约有1000万例HCV感染者。HCV感染初期症状难以察觉，约80%左右的慢性HCV患者无明显症状,隐匿的HCV患者不但成为危险的传染源,也给早发现、早诊断带来了巨大困难。此外，医源性感染是HCV感染的重要传播途径之一。2019年5月江苏东台人民医院发生一起严重的院内感染事件，由于院内感染管理制度落实不到位，导致了69名血液透析患者不幸感染HCV。该事件也再次引发大家对HCV院内感染的关注。
慢性肾脏病（CKD）患者HCV感染率较普通人群高，透析患者尤为明显。HCV可导致肾脏损伤，增加透析人群全因死亡及心血管死亡率，降低肾移植后移植物存活率。因此，对于CKD患者，尤其是透析患者而言，更需要高度重视HCV感染的防控。
CKD患者HCV感染及相关危害
①丙型肝炎病毒（HCV）简介：HCV传播途径以血液传播为主。HCV临床根据基因组测序至少分为6种基因型，每种基因型又分为不同亚型。HCV1b基因型和HCV2a基因型在我国较为常见，其中以HCV1b基因型为主。
② CKD患者HCV感染率及相关危害：CKD患者免疫功能低下，易受细菌、病毒及其他病原体感染，血液透析患者更是HCV感染的高危人群，其感染率显著高于普通人群。DOPPS研究显示透析人群HCV阳性率约9.5%。根据2009年前国内各中心发表的数据进行汇总，血液透析患者中HCV感染率甚至接近41.1%。
同时，HCV感染也是CKD进展的独立危险因素。HCV感染加剧4/5 CKD期患者肾功能衰退，减少终末期肾脏病(ESRD)患者生存率。此外，Meta分析结果发现，透析患者感染 HCV会导致全因死亡风险与心血管死亡风险增加，并可影响这些患者的生存质量，威胁患者生命健康。
CKD患者HCV感染的预防措施
① 早期进行HCV筛查：为了控制CKD、尤其是血液透析患者HCV的高发病率，最主要的是定期监测其感染率。2018 KDIGO指南建议，所有诊断CKD的患者均应接受HCV感染筛查（见表1），以实现对HCV感染的早期发现和及时治疗。
表1 KDIGO指南：CKD患者HCV感染筛查
对于血液透析中心患者，KDIGO指南建议每6个月进行一次免疫分析检测或NAT。新发HCV感染的血液透析患者应及时上报（未分级）。有新发HCV感染的透析中心，建议对所有患者进行HCV感染检测，并增加HCV检测频率。HCV感染治愈的血液透析患者建议每6个月进行一次NAT，以及时发现有无再感染。开始血液透析中心透析的患者或调整透析中心的患者建议检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。血液透析患者建议每月进行一次ALT水平检测。
② 避免HCV在血液透析中心的传播：血液透析中心是HCV传播的高危区域，不规范的血液透析容易导致HCV的传播，甚至爆发。因此，透析中心内严格的预防和控制，是HCV感染预防控制的重要环节。除了前面提到透析患者HCV的定期筛查以外，还有以下几项重要措施可以防控HCV：
2.1 重视布局及环境消毒
每日早、中、晚进行空气消毒，每次1h。设立普通患者透析区和隔离患者透析区。隔离区配备专用的透析机、治疗车、血压计、防护用品及一次性用品。隔离区的所有物品使用后及时用含氯消毒剂进行消毒；医疗废物用双层黄色塑料袋密封并标识，由专人收取进行处理。
2.2 增强医务人员感染防控意识
加强对血液透析工作人员基础和预防交叉感染的继续教育。切实落实《血液净化标准操作规程》，以减少感染。
2.3 加强对血液透析患者的感染宣教
安排辅导班，每天对患者进行感染知识宣传，提高患者自我防护意识，改善营养状况，提高机体免疫能力。鼓励患者应用重组人促红细胞生成素及补充铁剂、维生素B1、叶酸以纠正贫血，减少输血。
CKD患者合并HCV感染治疗前评估
① HCV抗病毒治疗前应进行HCV病原学检测及肝脏疾病严重程度的评估：所有抗HCV阳性的CKD患者均应进行HCV-RNA定量检测确定是否为现症感染，HCV-RNA阳性患者均可考虑抗病毒治疗。HCV-RNA定量检测目的是确定有无治疗适应证以及评估治疗后的病毒应答情况。肝脏疾病严重程度主要评估肝纤维化程度。有无肝硬化对评估疾病严重程度及预后有重要意义。评估手段包括肝脏活检、非侵入性检测以及影像学检测。有条件医疗机构可选择FibroScan检测肝脏弹性硬度或肝脏活检，可准确区分进展期肝纤维化以及肝硬化。影像学检查如超声、CT等可发现占位性病变，鉴别诊断肝细胞癌（HCC）。治疗中检测ALT水平可监测DAA方案中蛋白酶抑制剂成分的潜在肝损害。
② 对肾功能以及合并HBV感染状况进行评估：肾功能评估包括eGFR和蛋白尿水平的测定，根据eGFR选择合适的抗病毒方案。HBV与HCV同是血源性传播疾病，合并感染患者HBV常处于低复制状态。推荐合并HBV感染者在进行HCV治疗前常规评估HBsAg和HBV-DNA等指标。符合HBV治疗指征时，需要使用核苷（酸）类似物抑制HBV复制；治疗中推荐监测肝功能以及HBV-DNA，预防HBV慢性肝炎急性发作甚至肝衰竭。
CKD患者合并HCV感染的治疗
HCV-RNA阳性患者应进行抗病毒治疗，但晚期肾功能不全患者需要评估预期寿命以及治疗带来的潜在获益。既往传统干扰素联合利巴韦林（PR）方案因疗程长、不良反应大、疗效相对较低以及适用人群范围小等原因已不作为一线选择，目前国际指南推荐全口服DAA方案为CKD合并HCV感染患者一线抗病毒治疗用药。
DAA是新进入临床的一类直接抗病毒药物,这类药物主要针对HCV复制的关键步骤:NS3蛋白酶催化的多蛋白分裂(蛋白酶抑制剂)，HCV- RNA链的合成(NS5B聚合酶抑制剂，包括核苷类似物和非核苷类似物)以及复制复合物的稳定和病毒释放( NS5A抑制剂)（见表2）。
DAA抗病毒治疗方案需根据eGFR水平进行选择。eGFR ≥30的CKD患者上述药物的选择不受限制，且无需调整剂量。当eGFR介于15-30之间，推荐使用Paritarevir、Ritonavir、Ombitasvir、Dasabuvir 或者Grazoprevir 联合Elbasvir；而对于eGFR＜15或透析患者建议使用Grazoprevir联合Elbasvir进行抗病毒治疗。
值得注意的是，Sofosbuvir是NS5B抑制剂，主要经由肾脏代谢，对于CKD4/5期或进行血液透析的HCV患者，应尽可能采用无Sofosbuvir的方案。如必须在CKD患者中使用，则应仔细权衡使其中的风险，并密切监测肾功能变化。
小结
7.28是世界肝炎日，但护肝不止这一日，贵在坚持。虽然目前血液透析标准化操作流程的贯彻，使血液透析患者HCV的感染率有所下降，但仍间断有血液透析中心HCV感染爆发的报道。HCV感染可降低CKD患者的生存期，威胁着CKD患者的生命健康。CKD患者（尤其是透析患者）需要重视HCV感染的防控。此外，新型直接抗病毒药物DAA已成为CKD患者以及血液透析患者抗病毒治疗的主要手段。
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