白血病-慢性髓系白血病

白血病-慢性髓系白血病
一、慢性髓系白血病的定义
二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检
三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断
四、慢性髓系白血病的治疗
五、慢性髓系白血病的预后
重点难点
掌握
慢性髓系白血病的定义和分期;诊断及鉴别诊断;治疗
熟悉
慢性髓系白血病的临床表现、实验室检查
了解
慢性髓系白血病的预后及国内外进展
一、慢性髓系白血病的定义
1)慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia,CML),俗称慢粒,是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤(为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病),主要涉及髓系。
2)外周血粒细胞显著增多,在受累的细胞系中,可找到Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因;病程发展缓慢,脾脏多肿大。
3)CML自然病程分为:慢性期(chronic phase,CP)
加速期(accelerated phase,AP)
急变期(blastic phase or blast crisis,BP/BC)
历史回顾
1)1845年,Bennett描述了一例“肝脾肿大、脓血症导致死亡”的可能是肿瘤源性的病例,Virchow赋予Leukemia的名字,1872年,Neumann证实其起源于骨髓。
2)100年后,首次在CML中发现染色体异常(费城染色体),开创肿瘤研究新时代。
3)25年后,确认了BCR-ABL融合基因,明确了CML的发病机制。
4)50年代白消安、60年代羟基脲、70年代异基因造血干细胞移植以及干扰素,人类坚实的脚步走在征服CML的道路上。
5)1992年,靶向治疗药物STI571(伊马替尼)问世,开创了肿瘤的靶向治疗时代。
6)CML的研究史堪称肿瘤学的典范。
二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查
1)我国年发病率为(0.39~0.99)/10万。
2)各年龄组均可发病,以中年多见,国内中位发病年龄45~50岁。
3)男性多于女性。
4)起病缓慢,早期常无自觉症状。
5)可因健康检查或因其他疾病就医时才发现。
(一)慢性期(CP)
1)CP一般持续1~4年。
2)乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状,脾大而有左上腹坠胀感。
3)脾脏肿大为最显著体征,可达脐下,质地坚实;如发生脾梗死,则脾区压痛明显。
4)肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。
5)白细胞显著增高时,可有眼底充血及出血;极度增高时,可发生白细胞淤滞症。
1.血象
1)白细胞数明显增高,常超过20×109/L,可达100×109/L以上。
2)血片中粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞,以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多;原始(Ⅰ+Ⅱ)细胞<10%;嗜酸、嗜碱性粒细胞增多,后者有助于诊断。
3)血小板可在正常水平,近半数病人增多;晚期血小板渐减少,并出现贫血。
2.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)
þ活性减低或呈阴性反应;治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降。
3.骨髓象
1)骨髓增生明显至极度活跃,以粒细胞为主,粒红比例明显增高,其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多,原始细胞<10%;嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
2)红细胞相对减少。
3)巨核细胞正常或增多,晚期减少。
4)偶见Gauche样细胞。
4.细胞遗传学及分子生物学检查
1)95%以上的CML细胞中出现Ph染色体,t(9;22)(q34;q11)。
2)BCR-ABL融合基因编码的蛋白主要为P210,P210具有酪氨酸激酶活性。
3)Ph染色体可见于各系细胞中;不足5%的CML BCR-ABL(+)而Ph染色体(-)。
5.血液生化检查
1)血清及尿中尿酸浓度增高。
2)血清乳酸脱氢酶增高。
(二)加速期(AP)
1)AP可维持几个月到数年。
2)常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛,逐渐出现贫血和出血;脾持续或进行性肿大;对原来治疗有效的药物无效。
3)外周血或骨髓原始细胞≥10%;外周血嗜碱性粒细胞>20%;不明原因的血小板进行性减少或增加。
4)Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常。
(三)急变期(BC)
1)为CML的终末期,临床与急性白血病类似。
2)多数急粒变,少数为急淋变或急单变,偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。
3)预后极差,往往在数月内死亡。
4)外周血或骨髓中原始细胞>20%或出现髓外原始细胞浸润。
三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断
1)不明原因的持续性白细胞数增高,典型的血象、骨髓象改变,脾大,Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。
2)Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL。
3)不具有Ph染色体和 BCR-ABL 融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。
鉴别诊断
(一)其他原因引起的脾大
血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大,但血象及骨髓象无CML的典型改变。
(二)类白血病反应
1)见于严重感染、恶性肿瘤等;
2)粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡;嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多;
3)NAP反应强阳性。
(三)骨髓纤维化
1)原发性骨髓纤维化脾大显著,白细胞增多,易与CML混淆。
2)外周血白细胞数多不超过30×109/L;外周血出现幼红细胞,泪滴状红细胞易见。
3)NAP阳性。
4)Ph染色体及 BCR-ABL 融合基因阴性;JAK2V617F、CALR、MPL 基因突变多阳性。
5)骨髓干抽;骨髓活检网状纤维染色阳性。
四、慢性髓系白血病的治疗
(一)高白细胞血症紧急处理
1)羟基脲口服紧急降低白细胞计数。
2)别嘌呤醇降低尿酸水平。
3)充分水化碱化利尿。
4)明确诊断后可用伊马替尼替代羟基脲。
5)对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人,可行治疗性白细胞单采。
(二)分子靶向治疗
þ第一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI) 甲磺酸伊马替尼
(imatinib mesylate,IM)。
þ第二代TKI 尼洛替尼(nilotinib)和达沙替尼(dasatinib)。
þ已取代了干扰素和异基因造血干细胞移植治疗CML的地位。
þIM的完全细胞遗传学缓解率92%,10年总体生存率(OS)可达84%。
þ随着服药时间延长,达到最佳疗效的病人比例会继续升高。
þIM是2-苯胺嘧啶衍生物,能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置,使酪氨酸残基不能磷酸化;
þIM也能抑制c-kit和PDGF-R的活性;
þIM需要终生服用,常规治疗剂量400mg/d;
þ治疗期间应监测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应,以调整方案;
þ可发生血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。
(二)分子靶向治疗
CML CP的治疗反应定义

血液学反应(HR)

完全血液学反应(CHR)

PLT<450< span="">×109/L,WBC<10< span="">×109/L,外周血中无髓系不成熟细胞,嗜碱性粒细胞<0.05< span="">,无疾病的症状和体征,可触及的脾肿大已消失

细胞遗传学

反应(CyR)

完全CyR(CCyR)

Ph+细胞=0

部分CyR(PCyR)

Ph+细胞1%~35%

次要CyR(mCyR)

Ph+细胞>35%

分子学反应(MR)

完全分子学反应(CMR)

在可扩增ABL1转录水平下无法检测到BCR-ABL1转录本

主要分子学反应(MMR)

BCR-ABL1IS≤0.1%(ABL1转录本>10000)

注:IS :国际标准化
(二)分子靶向治疗
1)IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析;
2)IM治疗失败或不耐受的病人可以选用第二代TKI,耐药病人也可以进行异基因造血干细胞移植;
3)具有T315I突变的CML病人,宜行异基因造血干细胞移植或参加临床试验;
4)达沙替尼除TKI活性外,还能够阻断Src通路,第二代TKI能够逆转大部分IM耐药,剂量100mg/d;可见到胸腔积液、水肿、头痛等不良事件;
5)尼洛替尼剂量600mg/d,分两次;可见到肝功能异常、硬膜下血肿和QT间期延长等不良事件。

突变类型

治疗推荐

T315I

异基因造血干细胞移植或临床试验

V299L,T315A,F317L/V/I/C

尼洛替尼优于达沙替尼

Y253H,E255K/V,F359V/C/I

达沙替尼优于尼洛替尼

其他突变

TKI增加剂量

(三)干扰素
1)分子靶向药物出现之前的首选药物;目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。
2)常用剂量300~500万U/(m2·d)每周3~7次,坚持使用,推荐和小剂量阿糖胞苷(Ara-C)合用,Ara-C常用剂量10~20mg/(m2 · d),每个月连用10天。
3)CCyR率约13%,有效者10年生存率可达70%,其中50%长期生存。
4)主要副反应包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等,可引起轻到中度的血细胞减少;预防性使用对乙酰氨基酚等可减轻流感样症状。
(四)其他药物治疗
1.羟基脲(hydroxyurea,HU)
1)细胞周期特异性化疗药,起效快,用药后两三天白细胞即下降,停药后又很快回升。
2)常用剂量为3g/d,分2次口服,待白细胞减至20×109/L左右时,剂量减半;降至10×109/L时,改为小剂量(0.5~1g/d)维持治疗。
3)需经常检查血象,以便调节药物剂量。
4)耐受性好,单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。
5)用于高龄、有合并症、TKI和IFN-α均不耐受的病人以及高白细胞淤滞时的处理。
2.其他药物
1)阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)
2)高三尖杉酯碱(homoharringtonine,HHT)
3)砷剂
4)白消安等
(五)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)
þAllo-HSCT是CML的根治性治疗方法,但在CML慢性期不作为一线选择。
þAllo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。
进展期CML的治疗
1)AP和BC统称为CML的进展期。
2)病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变需要重新评估。
3)未使用过TKI治疗的AP病人,可采用加量的TKI使病人回到CP,立即行allo-HSCT。
4)BC病人,明确急变类型后,可以在加量TKI基础上,加联合化疗方案使病人回到CP,立即桥接allo-HSCT。
5)移植的干细胞来源不再受限于全相合供体,可以考虑行亲缘单倍型移植。
6)移植后需辅以TKI以减少复发,可预防性供体淋巴细胞输注增加疗效。
7)进展期CML总体预后不佳,明显不如CP的移植效果。
8)TKI桥接allo-HSCT治疗进展期CML,3年OS 59%。
9)脐带血和NST移植一般不适用于BC病人,慎用于AP病人。
四、慢性髓系白血病的预后
1)TKI出现前,CML CP病人中位生存期约39~47个月,3~5年内进入BC终末期,少数病人CP可延续10~20年。
2)TKI应用以来,生存期显著延长。
3)影响CML预后的因素包括:
Ø病人初诊时的风险评估;
Ø疾病治疗的方式;
Ø病情的演变。
þ干扰素治疗的OS较化疗有所提高,对干扰素的反应对预后有预示作用。

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内科学

内科学在临床医学中占有极其重要的位置,它是临床医学各科的基础学科,所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义,是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广,包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科,为临床各科从医者必须精读的专业。
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