一文读懂抗肿瘤药物性肝损伤的防治

抗肿瘤药物性肝损伤的诊治

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。据WHO统计，DILI已经成为全球肝病死亡原因的第五位。欧美国家非类固醇类抗炎药（NSAIDs）是引起DILI最常见的原因，这与中国的情况不同。多项研究表明，我国最常引起DILI的药物以抗结核药、中草药、抗生素、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗精神病药物为主，其中抗结核药物居首位（31.3%），抗肿瘤药物位列第五（4.7%）。

近几十年来随着肿瘤内科理论及药物治疗的进展，恶性肿瘤患者的预后及生存期得到明显的改善。伴随着药物治疗的进展，抗肿瘤药物导致的肝损伤不容忽视。常用抗肿瘤药物中细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、分子靶向药物及抗肿瘤中药均可引起DILI。

1.发病类型、机制

90%以上的患者表现为急性肝损伤，多发生在用药后的5-90天。慢性DILI发生率较低。肝功能异常多发生在停药后的3个月内。发病类型可依据其发病机制分为固有型和特异质型。

固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，其发病机制为药物或其活性代谢产物对肝细胞的直接损伤。由于新药筛选和审批日趋严格，除非收益远大于风险，直接肝细胞毒性药物几乎不能通过审批，因此临床 DILI 多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质反应。

特异质型DILI（IDILI）具有不可预测性，个体差异显著，无剂量无相关性，临床表现多样，是目前临床常见的DILI类型。IDILI可分为免疫特异性DILI和遗传特异质性DILI。免疫特异性DILI有两种表现，一种为超敏性，起病较快（用药后1-6周），具有典型的发热、皮疹、肝损等特点，再次接触药物可快速诱发肝损；另外一型为药物诱发的自身免疫性肝损，发生较为缓慢，可出现多种自身抗体。

2．临床症状及诊断

按病程长短可分为急性和慢性肝损伤，国内一般以6个月为界限。临床上急性DILI占绝大多数，其中6%-20%可发现为慢性。临床可表现为无症状的肝酶升高、黄疸、胆汁淤积、肝纤维化、肝窦阻塞，甚至爆发性肝衰竭，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区及上腹部不适等症状，而胆汁淤积型患者可有皮肤黄染、瘙痒等典型症状。胆汁淤积型相对易于发展为慢性。慢性DILI可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)等。

临床诊断首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。并参照以下标准：治疗前肝功能正常、用药后迅速出现肝功能异常或症状、停止用药后逐渐好转、再次用药可触发（一般不推荐，除非无药可用）。肝胆影像学检查对诊断及鉴别诊断有帮助。肝活检不常规推荐。

3. 预防、治疗及预后

基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④及时治疗肝脏基础疾病如乙肝等；⑤急性肝衰竭（ALF）／亚急性肝衰竭（SALF）等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

一般而言，及时停用可疑的肝损化疗药物是重要的治疗措施，约95%的患者可自行改善甚至痊愈，少数发展为慢性。

如果使用肝毒性小、常规剂量、长期使用的化疗或分子靶向药物造成的轻度DILI，可通过减少药物剂量或/和同时使用护肝药物治疗，不必停用抗肿瘤药物。与其他原因导致的肝损害相同，目前尚无专门针对抗肿瘤药物引起的肝损伤特异的有效药物，临床上凡是用于护肝的药物原则上均可以用于治疗抗肿瘤药物引起的DILI。

急性期建议使用1-2种解毒护肝加抗炎护肝药物，待血清生化指标稳定或好转，可改为抗炎护肝药加多烯磷脂类药物等治疗，原则上需要待肝脏生化指标恢复方可开始下一周期化疗。

就抗肿瘤药物的肝损预防方面，需要加强肝脏毒性的监测及谨慎联合用药，必要时予保肝药物预防。大多数没有基础肝病的轻症DILI患者，停药护肝后多数在2周至3个月内肝功能恢复正常，预后良好，很少进展为慢性肝病。

来源：肿瘤新前沿