神经综述：神经元核内包涵体病的研究进展
神经元核内包涵体病是一种以中枢和周围神经系统神经元细胞核内嗜酸性透明包涵体形成为特征的慢性进展性神经退行性疾病，临床表现复杂多样，可出现皮层、锥体束、锥体外系、小脑、周围神经以及自主神经等受损症状。目前关于该病的报道绝大多数来自日本，国内少见，现对本病的临床、影像特点及病理学表现作一系统综述，旨在提高相关医生的重视和认识，避免误诊或漏诊。
一、概述
1968年，Lindenberg等报道了1例儿童期起病的行为异常和共济失调的28岁男性患者，尸检发现其脑和内脏器官细胞内存在大量的嗜酸性核内包涵体。当时认为这种球形、类似病毒的颗粒状物质是慢性潜在的病毒感染所致，但作者疑惑在以往病毒感染的患者中尚未见到过如此广泛的包涵体形成。1980年，Sung等报道了1例类似症状的21岁女性患者，尸检病理证实中枢、外周以及自主神经中存在大量相似的核内包涵体，其内未见病毒成分，与炎症无明确关系，且病程长达十余年，学者们认为此包涵体是一种特殊类型，故提出了神经元核内透明包涵体病（neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）的概念。此后，核内包涵体病（intranuclear inclusion body disease，INIBD）、神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）等术语都曾见诸文献，但目前应用较广泛的为NIID。本病缺乏特异性表现，故诊断困难，以至于到2011年，世界上仅有40例左右报道。近年来，随着NIID特征性影像学的发现以及皮肤活检的开展，病例数逐渐增多，我国自2018年来已有5例报道相继见于国内外期刊，或许本病并不像我们以往认为的那样罕见。
二、病因和发病机制
NIID的病因和致病机制尚未明确。嗜酸性核内包涵体的病理意义、形成过程以及其是否为可逆性改变等一系列问题均悬而未决。
NIID的神经元核内包涵体常见于形态学完好的神经元中，即使病理证实其大量存在，也不一定伴有神经元的丢失和变性，提示核内包涵体对神经元可能并无直接细胞毒性。目前研究发现NIID中核内包涵体的形成可能与多聚谷氨酰胺疾病具有相似的病理生理途径，后者是一种由三核苷酸重复序列（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，编码谷氨酰胺）特异性基因扩增所致的神经系统退行性疾病，其核内包涵体是由含有异常多聚谷氨酰胺片段的疾病相关蛋白聚集形成。NIID的包涵体内存在一些包含多聚谷氨酰胺的蛋白，如ataxin-1，ataxin-2，ataxin-3等，且对一种识别异常扩增的多聚谷氨酰胺的单克隆抗体1C2具有免疫反应性，但尚无充分证据表明 NIID 是由多聚谷氨酰胺异常扩增所致。虽然NIID可为家族聚集性，但目前尚未发现相关的致病基因。
NIID和多聚谷氨酰胺疾病中的核内包涵体均是泛素化的，并含有与泛素-蛋白酶体系统（细胞内蛋白质降解的主要途径）相关的蛋白。因此，认为核内包涵体是由在细胞核中过度聚集的降解蛋白所形成。参与泛素-蛋白酶体系统最重要的细胞核内结构之一为“核体”。核内包涵体可能起源于核体，即蛋白降解的核位点。在多聚谷氨酰胺疾病中，异常扩增的多聚谷氨酰胺疾病相关蛋白可能在核体中聚集形成核内包涵体。而对于NIID而言，异常蛋白的聚集或核内蛋白降解系统的功能障碍，可能是疾病进展的原因。
三、临床特点及分型
NIID通常为亚急性或慢性起病，病程1-44年不等，患者从2岁到78岁均有报道，男女比例约为1:2。根据发病年龄可分为儿童型、青少年型和成人型（表）。其临床表现复杂多样，缺乏特异性。儿童及青少年患者常以共济失调或精神行为异常为首发表现，而成年起病者常以痴呆或肢体无力为早期症状。此外，本病也可出现假性肠梗阻、蛋白尿、狼疮肾炎等非神经系统表现。2016年，Sone等对57例成人型NIID进行研究，根据是否存在家族聚集现象将其分为散发型与家族型，根据早期临床表现的不同将其分成痴呆型和肢体（多为下肢）无力型，发现散发型多以痴呆起病，而家族型以痴呆起病和以肢体无力起病的比例相近。成人型NIID中以肢体无力起病者可在病程20年以后出现痴呆症状，而痴呆起病者中肢体无力症状少见。或可认为，两个亚型只是症状出现的先后顺序不同。回顾国内外现有的病例报道，归纳成人型NIID主要症状包括：（1）中枢神经系统受累：痴呆、共济失调、发作性意识障碍、行为异常、亚急性脑炎样表现、强直、震颤、癫痫发作、卒中样发作；（2）周围神经受累：感觉障碍、远端肌力下降；（3）自主神经受累：瞳孔缩 小、尿 失 禁、呕 吐、晕厥。
四、辅助检查
1. 影像学特点
目前普遍认为，皮髓交界区的弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信号是 NIID 的特征性影像表现，国内陈为安等学者将该征象命名为皮质下绸带征（subcortical lace sign），如出现需高度怀疑本病诊断。此外，T2和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列上可见双侧弥漫对称白质高信号。近来有学者提出，小脑中脚及蚓部的FLAIR高信号也可提示NIID的诊断。此外，还有MRI上类似急性缺血样改变的报道。
（引自：Yu WY, Xu Z, Lee HY, Tokumaru A, Tan JMM, Ng A, Murayama S, Lim CCT.Identifying patients with neuronal intranuclear inclusion disease in Singapore using characteristic diffusion-weighted MR images.Neuroradiology. 2019 Jul 11. [Epub ahead of print]）
（引自：Sugiyama A, Sato N, Kimura Y, Maekawa T, Enokizono M, Saito Y, Takahashi Y, Matsuda H, Kuwabara S.MR Imaging Features of the Cerebellum in Adult-Onset Neuronal Intranuclear Inclusion Disease: 8 Cases.AJNR Am J Neuroradiol. 2017 Nov;38(11):2100-2104.）
2014年，Sone等报道了3例通过皮肤活检确诊的成人型NIID，发现其临床表现虽有所不同但DWI上均可见皮髓交界区高信号，首次提出该影像学特点可为诊断NIID提供线索，并能作为皮肤活检的先决条件。2016年Sone等纳入57例成人患者的研究提示100%的散发型与81.8%的家族型NIID均有此表现。皮髓交界区DWI高信号的病理学机制尚未明确。Yokoi等尸检1例NIID患者，发现皮髓交界区线样DWI高信号与近U形纤维的皮质下白质海绵状病理改变分布相一致，提示两者之间可能存在相关性。一例随访10年的报道显示，DWI像上该病灶范围会随病程进展沿皮髓交界区扩展，最终如同“水渍样”分布。近来报道了一例62岁经皮肤活检确诊的NIID患者，其DWI高信号在5年后消失，作者推测这种信号改变可能与随后的神经元丢失及胶质增生有关。关于DWI高信号时间演变的特点可能需要更多的病例、更长时间的随访进一步明确。
2019年我国Liu等对1例NIID患者行多模态影像检查，除典型MRI表现外，还可见NAA/Cr值下降（磁共振波谱成像）、白质纤维束受损（磁共振弥散张量成像）以及双侧大脑半球，尤其是额顶叶皮层葡萄糖代谢减低（正电子发射计算机断层显像），认为上述影像学改变可能与认知功能障碍有关。
2. 病理学特征
在皮肤活检用于本病诊断之前，确诊NIID主要依靠尸检，此外，直肠及腓肠神经活检也较常用。大体观察主要可见脑萎缩，即脑组织体积缩小、重量减轻及脑沟增宽、脑回变窄。组织病理学特点为广泛存在于中枢、周围、自主神经系统神经元细胞核内的嗜酸性透明包涵体；光镜下可见此包涵体邻近核仁，呈圆形、直径1.5-10µm，苏木精-伊红常规染色呈嗜酸性，免疫组化染色可见泛素和p62阳性，电镜下可见其由无膜结构的纤维物质组成。此外，该包涵体在骨骼肌细胞和肝细胞之外的体细胞内也广泛存在，如脂肪细胞、汗腺细胞、肾小管细胞等。
2011年，Sone等对7例NIID患者外踝上方10cm处皮肤组织进行活检，发现细胞核中所见包涵体与神经元核内包涵体有着相同的病理学特点，但正常人和其他神经系统退行性疾病患者的皮肤组织细胞中并未出现。学者们认为，皮肤活检发现嗜酸性核内包涵体可作为诊断NIID的依据。因操作简便性和较好的可接受度，皮肤活检逐渐成为NIID的主要确诊手段。近日报道的1例散发性NIID，在确诊前12年的肾活检中标本中证实存在嗜酸性核内包涵体，提示对过去活检标本的检查或可以在没有额外皮肤活检的情况下诊断NIID。
3. 其他辅助检查
（1）电生理检查：NIID患者正中神经、胫神经和腓总神经最常受累，可见运动及感觉神经传导速度减慢，而波幅降低在肢体无力型患者中相对多见。表现为癫痫发作的患者脑电图上有时可见痫样放电。
（2）脑脊液检查：较常出现脑脊液蛋白轻度升高，但也可完全正常。
五、诊断及鉴别诊断
NIID目前尚无统一的诊断标准，根据临床表现结合DWI皮髓交界区高信号可疑诊，通过皮肤、脑或神经活检发现特征性的嗜酸性核内包涵体，并行基因检测排除其他遗传性疾病方可最终确诊。
最易与本病混淆的是脆性X相关震颤/共济失调综合征（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS），其临床症状和病理学表现和与NIID类似。最近，Padilha等报道FXTAS亦可出现DWI上的皮髓交界区高信号，使得两者鉴别难度加大，不过目前尚无FXTAS核内包涵体皮肤病理的相关文献报道，如发现X染色体智能低下1型（fragile X mental retardation 1，FMR1）基因突变可确诊FXTAS。
其他需要鉴别的疾病还包括多系统萎缩、脊髓性小脑共济失调、齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩、Creutzfeldt-Jakob病和代谢性脑病等。需要特别注意的是，仅活检发现存在神经元核内包涵体并不能诊断NIID，因其亦可见于亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病，仍需结合临床和影像学改变，甚至基因检测结果。
六、治疗及预后
NIID尚无特异性治疗手段，还未发现能够使包涵体消失或神经功能恢复的方法，对症处理可能延缓某些症状（如癫痫发作、痴呆、帕金森综合征）的发展，但均不能阻断本病的进程。在表现为亚急性脑炎的病例中，短期大剂量激素冲击治疗对于减轻脑水肿和改善意识状态可能有效，但长期激素治疗效果尚未可知。本病儿童型平均生存期不超过10年，预后较差；青少年型病程稍长，但通常在20岁左右死亡；成人家族型患者生存期可达40余年。病程后期患者常因卧床不起、反复发生肺炎等死亡。
七、展望
NIID受累部位广，症状异质性明显，临床上表现为慢性进行性痴呆，共济失调和肢体无力的患者，要考虑到本病的可能，皮髓交界区DWI高信号对诊断有高度提示价值。因早期干预可能减慢疾病进程并改善患者的生活质量，神经科医师需重视本病，尽早识别并对疑诊NIID的患者均应建议行皮肤活检寻找特征性的核内嗜酸性包涵体。相信随着病例数的积累和相关学科的不断发展，我们对NIID发病机制及疾病特点的认识会逐步深入，从而更好地揭示其本质并制定详尽的诊治方案。
中华医学杂志 2019年5月第99卷第17期
作者：杨帆 章殷希 丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院神经内科）