《柳叶刀》子刊：感染致痴呆假说添力证！科学家发现，任何种类的感染都将增加痴呆风险，肺炎与痴呆风险增加...
家里有65岁以上老年人的朋友需要注意了。
近日，伦敦卫生与热带医学院Rutendo Muzambi领衔的研究团队发现，任何种类的感染与老年人患痴呆风险增加53%有关。
尤其是值得注意的是败血症和肺炎，它俩分别与痴呆风险增加108%和88%有关。尿路感染和软组织感染也不容小觑，它俩与痴呆风险分别增加73%和54%相关。
这项重要的研究成果发表在《柳叶刀》的旗下的子刊《柳叶刀·老龄健康》上[1]。
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随着人类社会进入老龄化阶段，痴呆患病呈显著上升趋势。
据统计，全球痴呆的患病率高达5-7%[2]。预估2019年中国65岁及以上人群痴呆的患病率约为5.6%[3]。而目前发现导致痴呆且可以改善的危险因素，只能解释40%病例的发病[4]。这样看来，发现其他导致痴呆的危险因素，制定公卫政策，迫在眉睫。
之前已有研究证实，普通感染是导致老年人（≥65岁）急性认知受损的危险因素[4]，也有纵向研究证据提示，感染会增加痴呆的风险[5]。
但是之前的研究有各种局限性，比如研究随访时间短、样本量少；更加聚焦于导致住院的败血症和肺炎，几乎没有研究考虑到各种医疗机构、各种分型的感染、感染的频率，对痴呆的影响；对混杂因素的校正也存在缺陷[6,7]。
2016年有关于退伍老兵的研究在一定程度上避免了上述缺陷，但仅聚焦ICU或中风病人，结果外推性不强[8]。
此外，糖尿病作为痴呆的独立危险因素，也会增加感染几率，糖尿病是否会影响感染和痴呆的关联，也是一个尚未解决的议题。
曾经有英国学者提出一个假设：各种普通感染（不管感染的亚型、发生感染的医疗机构分类、感染的数量、感染后到发生痴呆的时间长短），都会增加痴呆的风险[9,10]。
基于这个假设基础，考虑到败血症、感染引起的住院和死亡经常发生在70岁以上的糖尿病患者中，作者提出糖尿病会影响感染和痴呆的关联[11]。
Muzambi领衔的研究团队想通过比较从随访时间中未感染的对象和发生感染对象的痴呆风险，计算风险比值，以证实证实上述假设[1]。
Muzambi和他的同事利用临床实践研究数据链(CPRD)和医院住院期数据(HES)两个数据库，开展了一项历史性队列研究。
研究一共纳入约98万年龄≥65岁的成人，中位随访随访时间为5.2年。所有参与者入组时都没有痴呆和认知损伤病史。
随访从2004年1月1日开始，在得到病人基本信息和医疗信息之外，还收集了痴呆首次确诊的时间、死亡时间、记录最后一次全科医生搜集数据的时间。
总的来看，这个研究入组成员的年龄中位数为68.6岁，女性占比54.3%。在长达2.3-9年的随访中，40.6%的成员至少有一次的感染记录，5.7%（98万人中有56802人）在被确诊为痴呆。
随后，研究人员用COX风险比例回归模型计算普通感染和痴呆的风险。通过调整加入不同的校正因素，开展各种敏感性分析和亚组分析，作者证明了普通感染和痴呆风险的关联的显著且稳健。
感染和痴呆的总体关联及各型感染和痴呆的关联。sepsis为败血症，pneumonia为肺炎，LRTI为下呼吸道感染，UTI为尿路感染，SSTI为皮肤和软组织感染
总的来看：相比没有感染的人群，任何种类的感染与痴呆风险增加有关，校正考虑到的所有因素后得出，与风险增加53%相关。
而在各种感染亚型中，败血症和肺炎与痴呆风险增加高达108%和88%相关。
下呼吸道感染与痴呆风险增加34%相关，尿路感染和软组织感染与痴呆风险增加73%和54%相关。
患有糖尿病的人，感染后患痴呆的风险更高。
不患糖尿病的人发生感染后，与痴呆风险增加50%相关；糖尿病患者感染后，与痴呆风险增加70%相关。
不同医疗机构发生的感染和痴呆的关联
不同的医疗机构发生的感染均显著增加痴呆的风险
全科医生记录的数据中，感染与增加2%的痴呆风险相关，导致住院的感染与增加99%的痴呆风险相关。
感染后到痴呆发病时间分期与痴呆的关联
为了避免将感染导致的谵妄误判为痴呆，研究者在分析数据时，进一步排除了感染后3个月内发生的痴呆结局。
结果还是发现，无论痴呆发病的时间如何，感染均与痴呆风险增加有关。
研究人员认为，这种相关性背后的潜在机制可能是感染刺激前炎症因子的释放，引发系统性炎症，导致免疫失调和认知下降。
另外，研究人员还统计发生感染后长达9年后发生痴呆的风险，他们发现就算在感染发生9年后，患痴呆风险仍比无感染的对照组高。这一定程度上排除了痴呆增加感染的因果倒置关系。
感染次数和痴呆的关联
研究者还发现，感染次数的增加和痴呆风险增加有较小的关联。考虑到一次感染就与痴呆风险增加有关，这个研究结果可能意味着，预防老年人的首次感染对于预防痴呆意义较大。
不过，我们一生中的任何时候都可能会遇到感染，本研究并未告诉我们到底从哪个年龄段开始预防感染，才能到达降低痴呆风险的目的。
虽然本研究样本量大，考虑的混杂因素较为全面，但仍有一些不足。
一是如果患者求医行为积极，会增加痴呆确诊的几率，这会造成偏倚。二是全科医生难以做到多次评估患者的认知水平，研究者只能通过入组时排除有认知缺陷的成员，来控制样本异质性。三是感染的诊断缺乏微生物的实验室证据，可能一部分感染是误诊或过度诊断。
总的来说，这项研究非常明确地指出了普通感染与痴呆风险增加之间的相关性。如果这种相关性被进一步证实，未来的卫生政策可以通过预防感染，来减轻痴呆的疾病负担。尤其需要指出的是，从本研究可以看出，老年糖尿病患者尤其需要预防感染。
至于大家关心的感染与阿尔茨海默病之间的关系，本研究也有涉及。不过这项研究发现感染与阿尔茨海默病风险增加的关系较弱，还需要进一步探索。
参考文献：
[1] Muzambi, R., Bhaskaran, K., Smeeth, L., Brayne, C., Chaturvedi, N., & Warren-Gash, C. Assessment of common infections and incident dementia using UK primary and secondary care data: a historical cohort study. Lancet Healthy Longevity. 2021;7(2): e426-e435. doi:10.1016/S2666-7568(21)00118-5
[2] Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement. 2013;9(1):63-75.e2. doi:10.1016/j.jalz.2012.11.007
[3] Jia L, Quan M, Fu Y, et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances. Lancet Neurol. 2020;19(1):81-92. doi:10.1016/S1474-4422(19)30290-X
[4] WHO. Dementia: a public health priority. 2012. https://www.who.int/publications/i/item/dementia-a-public-health-priority (accessed June 11, 2021)
[5] Muzambi R, Bhaskaran K, Brayne C, Davidson JA, Smeeth L, Warren-Gash C. Common Bacterial Infections and Risk of Dementia or Cognitive Decline: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1609-1626. doi:10.3233/JAD-200303
[6] Guerra C, Linde-Zwirble WT, Wunsch H. Risk factors for dementia after critical illness in elderly Medicare beneficiaries. Crit Care. 2012;16(6):R233. Published 2012 Dec 17. doi:10.1186/cc11901
[7] Shah FA, Pike F, Alvarez K, et al. Bidirectional relationship between cognitive function and pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(5):586-592. doi:10.1164/rccm.201212-2154OC
[8] Mawanda F, Wallace RB, McCoy K, Abrams TE. Systemic and localized extra-central nervous system bacterial infections and the risk of dementia among US veterans: A retrospective cohort study. Alzheimers Dement (Amst). 2016;4:109-117. Published 2016 Sep 10. doi:10.1016/j.dadm.2016.08.004
[9] Tate JA, Snitz BE, Alvarez KA, et al. Infection hospitalization increases risk of dementia in the elderly. Crit Care Med. 2014;42(5):1037-1046. doi:10.1097/CCM.0000000000000123
[10] Chou CH, Lee JT, Lin CC, et al. Septicemia is associated with increased risk for dementia: a population-based longitudinal study. Oncotarget. 2017;8(48):84300-84308. Published 2017 Sep 15. doi:10.18632/oncotarget.20899
[11] Carey IM, Critchley JA, DeWilde S, Harris T, Hosking FJ, Cook DG. Risk of Infection in Type 1 and Type 2 Diabetes Compared With the General Population: A Matched Cohort Study. Diabetes Care. 2018;41(3):513-521. doi:10.2337/dc17-2131
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