肝毒性较大！“抗牙龈细菌”阿尔茨海默病新药II/III期研究部分暂停

2月15日，Cortexyme公司宣布收到FDA的信函，要求其开发的阿尔茨海默病新药atuzaginstat (COR388)一项代号为 GAIN的II/III期研究的开放标签扩展试验阶段（open-label extension）部分暂停，停止招募新的患者，已经进入该阶段试验的患者停止给药。不过在随机、双盲、安慰剂对照阶段的患者仍将继续接受预定剂量的药物。

FDA是在审查了GAIN研究中的肝脏不良事件后作出了部分暂停的决定。这些脏脏事件不可逆转，对受试者长期结局的影响尚不明确。Cortexyme将会与FDA继续沟通合作，评估atuzaginstat的整体开发计划。

Atuzaginstat是一种牙龈菌蛋白酶（gingipain）抑制剂，可以降低牙龈卟啉单胞菌毒性，并降低细菌负荷。越来越多的证据表明，牙龈卟啉单胞菌不仅与牙周疾病相关，也会感染大脑并引起老年痴呆。

AD患者死亡后的大脑解剖发现超过90%有牙龈卟啉单胞菌的存在。GAIN研究中接受生物标记物分析的受试者中，基线时均携带牙龈卟啉单胞菌特异性IgG抗体，其中72%的患者有较高抗体滴度是与更严重牙周病相关，97%患者至少是与轻度牙周病相关。另外，接受分析的患者中大约88%的Aβ42/40比值与PET扫描中的Aβ阳性相关，89%的受试者的Tau水平高于AD临界值。

GAIN研究是一项随机双盲、安慰剂对照、II/III期研究，主要评估gingipain抑制剂atuzaginstat对轻至中度阿尔茨海默病的疗效，安全性和耐受性 ，同时也设计了开放标签扩展研究试验，患者在完成48周安慰剂对照阶段研究后，可以进入开放标签研究阶段，接受每日2次atuzaginstat  40mg或80mg治疗，为期48周，主要评估atuzaginstat的长期安全性和疗效。GAIN试验也包括一项亚组研究，评估atuzaginstat对牙周疾病相关症状的疗效。GAIN研究双盲阶段的试验结果预计在2021Q4公布。

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