【综述】垂体神经内分泌肿瘤的新兴药物治疗

《Journal of Clinical Medicine》杂志2019年7月25日在线发表法国和罗马尼亚的Mirela Diana Ilie,Hélène Lasolle和Gérald Raverot撰写的综述《垂体肿瘤新兴的和新颖的治疗。Emerging and Novel Treatments for Pituitary Tumors》（DOI:10.3390/jcm8081107）。

垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的一个亚群具有进袭性（aggressive）行为，尽管最佳地使用了标准化的治疗(手术、常规药物治疗和放射治疗)，但对治疗表现出抵抗性和/或多次复发。迄今为止，对于进袭性 垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，替莫唑胺(TMZ)一直是最常用的治疗方案，并提高了有应答反应者的5年生存率。然而，考虑到事实上大约只有三分之一的患者在替莫唑胺(TMZ)的第一个疗程中表现出部分或完全的放射反应，而在替莫唑胺(TMZ)的第二个疗程中出现应答反应的患者更少，因此迫切需要其他治疗方案。新出现的治疗方法主要包括肽受体放射性核素治疗(20例)、血管内皮生长因子受体靶向治疗(12例)、酪氨酸激酶抑制剂(10例)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(6例)，以及最近出现的免疫检查点抑制剂(1例)。在这里，我们提出了在文献中发表的每一种治疗方法的得到的临床病例。目前最有希望的治疗方法（根据在一定数量的病例中取得的部分放射学反应）是免疫检查点抑制剂、肽受体放射性核素治疗和血管内皮生长因子受体靶向治疗。在未来，这些治疗方法的进一步改进和其他新颖的治疗方法的发展，以及它们在个性化医疗中的应用，以及对联合治疗方法的更好理解，有望为具有进袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的患者带来更好的结果。

1.  引言

垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)是典型的进展缓慢的垂体腺前叶肿瘤，多数病例易通过药物治疗或手术治疗。然而，其中一些肿瘤表现出进袭性行为，或是局部侵袭性，且生长迅速，或表现出耐药性，和/或多次复发，尽管使用最佳标准治疗(手术、常规药物治疗和放射治疗)。在极少数情况下，肿瘤甚至可能出现转移。因此，需要另一种治疗方法治疗进袭性垂体神经内分泌肿瘤，包括垂体癌。迄今为止，替莫唑胺(TMZ)，作为一种口服烷基化药物，在目前临床应用最多。虽然对进袭性垂体内分泌肿瘤，包括垂体癌，使用替莫唑胺（TMZ）已经显著提高应答反应者的5年生存率(包括总体生存率和无进展生存率)，一旦标准治疗失败，并将其作为一线化疗，在最大的已发表的研究系列中，相当大比例的患者或对替莫唑胺无应答反应(30%的患者在一线替莫唑胺治疗中表现为疾病进展(PD)，或者在停止替莫唑胺治疗后进展。此外，对第二次替莫唑胺（TMZ）的应答反应效果较差，因此需要其他治疗方案。几种新的治疗方法，特别是肽受体放射性核素治疗(PRRT)，血管内皮生长因子受体(VEGF)‐靶向治疗，酪氨酸激酶(TK)抑制剂，PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂，以及最近，免疫检查点抑制剂，开始出现治疗进袭性垂体神经内分泌肿瘤。在这篇综述中，为了报道对这些不同治疗的反应，以及为了获得的发表的数据标准化，我们使用了得到的这些信息，McCormack 2018等在最近的欧洲内分泌学会(ESE)使用与对进袭性垂体内分泌肿瘤治疗的调查相同的标准:(1)放射影像学反应:完全反应(CR) =无明显肿瘤；部分反应(PR) ≧30%肿瘤消退；疾病稳定(SD) ≦30%肿瘤消退，以及< 10%肿瘤大小增加；疾病进展(PD) ，肿瘤大小增加≧10%的或新的转移，以及(2)生化反应:完全反应(CR) =激素水平正常化，部分反应(PR)≧激素水平降低20%，疾病稳定(SD)，激素水平变化 ≦20%，疾病进展(PD) 激素水平增加≧20%。

2. 替莫唑胺（Temozolomide ，TMZ)

替莫唑胺（TMZ）通过使DNA甲基化而起作用，进而导致不可逆的DNA损耗和细胞死亡。O6‐甲基鸟嘌呤‐DNA甲基转移酶(MGMT)，一种内源性DNA修复酶去除添加甲基团，可能抵消替莫唑胺（TMZ）的细胞毒性作用，因此，低水平的MGMT表达可以预测替莫唑胺（TMZ）治疗的较好的反应。对于胶质母细胞瘤，MGMT启动子的甲基化导致基因沉默，较低水平的MGMT的表达是一个频繁的事件，并且MGMT的甲基化状态被证明是与蛋白表达水平相关的(由免疫组化决定)，且是可靠的替莫唑胺（TMZ）反应的预后标志物。相反，在垂体神经内分泌肿瘤中，MGMT基因的甲基化状态尚未被证明与蛋白质表达水平相关(提示其他因素可能影响MGMT基因转录)，因此，免疫组化是目前推荐用于评估垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的O6‐甲基鸟嘌呤‐DNA甲基转移酶(MGMT)状态。

在关于替莫唑胺（TMZ）所发表的最大研究系列文章中，欧洲内分泌学会（ESE）调查157例进袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）和垂体癌的患者，采用替莫唑胺（TMZ）作为一线化疗方案治疗。37%的患者显示放射影像学反应31% 部分反应(PR）, 6%完全反应（CR)，另有33%的患者表现为疾病稳定（SD），最后30%的患者出现疾病进展（PD）。最大的放射影像学反应发生在三个月内，23%的病例在6个月内，59%的病例在6个月内。在生化反应方面，19%显示完全反应（CR)、34% 显示部分反应（PR）、27%显示疾病稳定（SD）和21% 显示疾病进展（PD）。

临床功能性肿瘤患者对替莫唑胺（TMZ）反应较好，与MGMT状态无关，这些肿瘤在替莫唑胺（TMZ）治疗后缩小的可能性是对应的无功能性肿瘤的3.3倍。考虑到患者的较低MGMT状态(定义为<10%)，比中间状态的患者显示有更好的反应(10%-50%)，这两类患者的反应都比有高MGMT状态(>50%)的患者的反应好。此外，仅在MGMT较低的患者记录到完全反应(CR)。同时接受放射治疗的病人(接受Stupp方案，即，给予6周的分割放射治疗，同时使用替莫唑胺每天75 mg/m², 接着每天替莫唑胺150 -200毫克/m²，连续5天，每28天，持续6-12个月，或本方案的变化，也显示反应率增加了2倍。

低MGMT状态不仅预示着对一线替莫唑胺的反应更好，也预测一线替莫唑胺（TMZ）治疗下患者的生存率。此外，在同一研究中， 5例复发/进展性疾病患者接受第二次替莫唑胺治疗,其中一例MGMT状态低的患者表现为部分反应（PR），另一例患者表现为疾病稳定（SD），而两名高MGMT(定义为>10%)状态的患者有疾病进展(PD),从而引出一些结论，低MGMT状态的患者也可能对替莫唑胺的第二次治疗产生反应。特别有趣的是，考虑到在一线使用替莫唑胺（TMZ）治疗后,疾病进展（PD）并不罕见(ESE调查显示，25%的患者有完全反应CR，40%患者有部分反应PR，48%疾病稳定SD的患者出现疾病进展PD)，而在给予替莫唑胺（TMZ）作为第二次治疗时，18例患者中仅有2例出现疾病进展（PR），(虽然其中一人接受了替莫唑胺（TMZ ）+贝伐单抗治疗)，18例患者中有5例疾病稳定SD(尽管其中3例患者还给予其他治疗)，其余11例患者出现疾病进展（PD）。

ESE（欧洲内分泌学会）关于进袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的指南，包括垂体癌，也推荐将替莫唑胺（TMZ）作为单药治疗(150-200 mg/m² /天，每28天连续5天)或如果患者以前没有达到最大放射治疗剂量，则按照Stupp方案。这种治疗方法应该在三个周期后进行评估，以确定有反应者，并在对一线替莫唑胺（TMZ）治疗有反应者中，当注意到有持续的治疗效果时，治疗应持续6个月或更长时间。有关替莫唑胺（TMZ）长期治疗的数据太过缺乏，难以建议长期维持治疗，然而，临床观察表明，应该维持替莫唑胺（TMZ）治疗，只要它能有效地控制肿瘤进展和激素分泌，且被很好的耐受。

最常见的替莫唑胺治疗垂体内分泌肿瘤患者的的副作用是疲劳，细胞减少，和恶心/呕吐，但也有报道其他的副作用，包括听力下降、头痛、低血压、脑水肿、肾上腺危象和肝功能检测异。当前的指南建议在28天期间给予替莫唑胺（TMZ）治疗的的5天内采用预防性止吐治疗，在每个替莫唑胺（TMZ）周期开始前，在28天为周期的第22天、在第一个周期进行到一半时、以及治疗停药后2-4周，进行血液学检查，并监测肝功能。此外，预防性抗生素治疗(戊脘脒pentamidine或甲氧苄氨嘧啶‐磺胺甲恶唑trimethoprim‐sulfamethoxazole)已被推荐用于有明显的淋巴细胞减少或采用剂量密集的方案的，同步放疗，或皮质醇增多症(由于库欣综合征或口服皮质类固醇)的病人。

3.酪氨酸激酶(TK)抑制剂

酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种口服药物，可以降低靶蛋白质的酪氨酸激酶（TK）磷酸化。对于垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）, 正在兴起使用酪氨酸激酶（TK）抑制剂的治疗，其主要目标是靶向ErbB家族信号通路。在ErbB受体的四个成员中:ErbB1(也被称为表皮生长因子受体(EGFR)或HER1, ErbB2(或HER2/Neu)， ErbB3(或HER3)，和ErbB4(或HER4)，前两个是在垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）中被研究最多的。

现有的临床前和临床证据主要涉及泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素肿瘤，最近由Ben‐Shlomo和Cooper进行了综述。体内和体外的实验均显示使用酪氨酸激酶(TK)抑制剂治疗,细胞增殖降低/肿瘤大小缩小,和/或泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的激素分泌减少。

考虑到已发表的病例(表1)，在8例ErbB1/ErbB2双抑制剂拉帕替尼(lapatinib)治疗的病例中，其中6例为以前未用替莫唑胺（TMZ）治疗过的对多巴胺耐药的泌乳素细胞肿瘤。6个月时，这些病例，在肿瘤体积方面，表现为疾病稳定（SD）(4例)或疾病进展（PD）(2例)。在激素分泌方面，部分反应PR(3例)或疾病进展PD(3例)。另外4例肿瘤类型不明，分别接受拉帕替尼（lapatinib）和(ErbB1抑制剂)厄洛替尼（erlotinib）治疗或(多靶点酪氨酸抑制剂)舒尼替尼（sunitib）作为替莫唑胺(TMZ)治疗后二线或三线治疗，显示疾病进展（PD）。

酪氨酸激酶抑制剂的副作用主要与它们同时靶向正常组织有关。酪氨酸激酶抑制剂的毒性作用随靶向的酪氨酸激酶的功能和酪氨酸激酶的潜能的不同而不同。遇到的酪氨酸激酶抑制剂的副作用包括血液学副反应(贫血、中性粒细胞减少，和血小板减少)，高血压，血栓/栓塞，心肌梗死，出血，皮疹，脑水肿，恶心呕吐，腹泻，便秘，肌肉痉挛，骨骼改变，疲劳，发热，神经病变，肝脏酶升高。总的来说，拉帕替尼，耐受性好，其最常见的副作用包括腹泻(可能受剂量限制)，中度疲劳，恶心和痤疮样皮疹。

尽管到目前为止，已经在垂体神经内分泌肿瘤中提出酪氨酸激酶抑制剂，靶向ErbB通路，酪氨酸激酶抑制剂不仅针对这一通路。事实上，目前有20多个已被批准的酪氨酸激酶抑制剂，其中一些具有多个靶点，可以根据其分类，主要靶向EGFR、VEGF受体(VEGFR)、断点簇区‐Abelson激酶(Bcr‐Abl)以及间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。考虑到VEGF也被显示与垂体神经内分泌肿瘤的发病机制有关，而ALK7基因与泌乳素细胞肿瘤增殖增加有关，而更个性化地选择酪氨酸激酶抑制剂会有望在未来让这种疗法能转化出有更好的反应。

4. VEGF（血管内皮生长因子的）靶向治疗

VEGF靶向治疗是另一种新兴的治疗方案。贝伐单抗,作为抗VEGF（血管内皮生长因子）单克隆抗体，是用于垂体神经内分泌肿瘤的主要选择，但一些酪氨酸激酶（TK）抑制剂如舒尼替尼，也靶向VEGFR通路。

Lloyd等在148个垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs），其中6例是垂体癌，中发现，VEGF的表达呈上升趋势，通过免疫组织化学，在未经治疗的生长激素细胞肿瘤，静默性促肾上腺皮质激素肿瘤，非嗜酸细胞零细胞肿瘤，以及垂体癌中，与其他肿瘤亚型相比，而相较附近的非肿瘤组织组织。VEGF在肿瘤组织中的表达减少。在另一组197例神经内分泌肿瘤中，58.9%的免疫组化显示VEGF高表达。更为常见的在促性腺激素细胞垂体神经内分泌肿瘤中发现VEGF高表达(高29例相比低8例)、在泌乳素细胞垂体神经内分泌肿瘤中发现VEGF高表达（）高17例相比11例低），以及在无功能性垂体神经内分泌肿瘤中发现VEGF高表达(40例高相比30例低)，而在促肾上腺皮质激素细胞、促生长激素细胞和促甲状腺激素细胞垂体神经内分泌肿瘤中，近一半的肿瘤显示高VEGF表达水平和一半显示低VEGF表达。

迄今为止，贝伐单抗或是作为单药治疗给药，或是以不同的方式联合应用，联合替莫唑胺（TMZ）、替莫唑胺（TMZ）联合放疗或帕瑞肽（pasireotide）治疗5例促肾上腺皮质激素腺瘤，其中4例为垂体癌(表2)，5例中的4例显示疾病稳定（SD），而在贝伐单抗与TMZ和放疗相关的病例中，获得了完全反应（CR）。在ESE的调查中，报道另外7例接受贝伐单抗单药治疗或联合替莫唑胺治疗(表2)，以部分反应（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）为结果，但遗憾的是没有提供关于肿瘤类型的详细信息。然而,值得注意的是，从在ESE调查中发现18例患者中，患者在停止治疗后出现疾病进展，然后给予第二次替莫唑胺（）TMZ）治疗，只有两名患者出现后续部分反应（PR）症状，其中一人接受贝伐单抗联合替莫唑胺（TMZ）治疗。

贝伐单抗最常见的副作用包括高血压和蛋白尿，然而动脉血栓形成，包括急性心肌梗死，静脉血栓栓塞，出血、胃肠道穿孔和伤口愈合并发症也有报道。

有趣的是，多巴胺也是VEGF信号的抑制剂，并已被提出作为一种新型抗血管生成治疗，通过稳定异常血管起作用，而且这样做还可以提高其他药物的疗效。在最近的一项研究中，Chauvet等单独用溴隐亭、单独用阿西替尼(axitinib,一种血管内皮生长因子受体 VEGFR抑制剂)或将两种药物联合使用，治疗出血性泌乳素细胞肿瘤的小鼠模型，发现溴隐亭不仅阻断肿瘤生长，还可诱导异常血供的消退和血管结构的正常化。阿西替尼（axitinib）还能抑制肿瘤生长，改善血管重塑(remodeling)，而只有溴隐亭联合阿西替尼治疗能抑制瘤内出血，恢复血管灌注。这符合较早的实验，表明在对多巴胺耐药的泌乳素细胞肿瘤模型中VEGF表达增加:当给予抗VEGF治疗时，观察到血管密度和细胞增殖/肿瘤大小两者均呈下降趋势。此外，在25个研究的主要培养物中，有13个培养物中有≧15%的，显示生长抑素和生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）能使人无功能垂体神经内分泌肿瘤降低VEGF的分泌。

5. mTOR抑制剂

在人垂体神经内分泌肿瘤中，已有报道，有PI3K/Akt/mTOR通路的上调和/或过度活化。而在体外人垂体神经内分泌肿瘤培养和体内小鼠模型及细胞系中，这一通路的抑制剂被证明具有抗肿瘤作用。

在PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂中，口服活性mTOR抑制剂依维莫司（everolimus ，EVE)，是唯一一种已在患者中进行测试的药物，迄今已报告6例(表3)。依维莫司,通过与一种名为FKBP12的蛋白质结合，抑制mTOR及其下游信号级联，导致蛋白质合成减低，细胞生长减少，细胞周期停滞。在体外的垂体神经内分泌肿瘤模型中，依维莫司给药后可导致细胞增殖受到抑制，细胞活力降低，促进细胞凋亡。

对于使用依维莫司治疗的病例，在以前唯一一个未使用过替莫唑胺（TMZ）治疗的病例中，患者肿瘤体积12个月达到稳定，泌乳素水平下降(在此之后未获得资料)。然而，在5个病例中，依维莫司被尝试在之前接受过替莫唑胺（TMZ）治疗的患者中作为二线或三线治疗使用，有4例不成功，而有1例促肾上腺皮质激素垂体癌中含有mTOR通路突变(STK11/F298L)，该患者先出现短暂的疾病稳定（SD），然后显示进展。

对人类无功能性垂体神经内分泌肿瘤进行的初步培养的临床前研究表明，当与生长抑素类似物(SSA)——奥曲肽或帕瑞肽结合时-依维莫司显示出增强的疗效，包括从无效变为有效；在向AtT‐20(小鼠促肾上腺皮质激素肿瘤)细胞系中添加奥曲肽，也是如此。然而，在使用依维莫司治疗无效的5例中，有1例患者患有促肾上腺皮质激素垂体癌，没有接受伴随的生长抑素类似物（SSA）治疗，另一名患者有促肾上腺皮质激素垂体癌不能耐受生长抑素类似物（SSA），因此只接受过一次注射，而其余3例患者肿瘤类型不详，依维莫司治疗是否存在与生长抑素类似物（SSA）的相关性也不清楚。

就依维莫司的副作用而言，最常见的通常是轻微的，包括疲劳、皮疹、口腔炎、腹泻、骨髓抑制、高血糖症、高脂血症。然而,mTOR抑制剂也可以有较少的常见副作用，如症状性非传染性肺炎，可危及生命。

临床前的研究，无论是在人垂体神经内分泌肿瘤的初步培养中，或是小鼠模型或细胞系中，也显示单独或联合使用mTOR抑制剂，应用PI3K抑制剂有希望治疗进袭性垂体神经内分泌肿瘤（aggressivePitNETs），值得注意的是，临床批准的PI3K抑制剂已经存在。此外，PI3K/mTOR双抑制剂，单独或联合替莫唑胺（TMZ）在体内和体外小鼠模型中已得到试验，具有协同抗肿瘤作用。

6. 免疫检查点抑制剂

最近证明(特别是功能性的)垂体神经内分泌肿瘤显示存在肿瘤浸润的T淋巴细和表达程序性死亡配体1 (PD - L1)， 这是对免疫检查点抑制剂治疗有反应的潜在的生物标志物，给在这些肿瘤中免疫检查点抑制剂的可能疗效带来希望。免疫检查点抑制剂，通过阻断T细胞功能/激活的抑制信号来工作，否则这些信号会让肿瘤逃避免疫反应。更准确地说，这些分子作用通过阻断在T细胞上发现的CTLA‐4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）或PD‐1，或在肿瘤细胞和抗原呈递细胞上发现的其配体PD‐L1。通过这样做，免疫检查点抑制剂增强T细胞的功能，并重新激活抗肿瘤免疫反应，因此有利于破坏肿瘤细胞。

一个单独的功能性促肾上腺皮质激素垂体癌的例子，以前用替莫唑胺（TMZ）和卡铂治疗，在文献中已有报道，具有提示烷基化‐诱导的超突变。在使用免疫检查点抑制剂前的治疗顺序，包括两次神经外科手术，放射治疗疗，另外两次神经外科手术，帕瑞肽，卡麦角林，四个周期的替莫唑胺（TMZ）联合卡培他滨，双侧肾上腺切除术，另外两个周期替莫唑胺（TMZ）联合卡培他滨治疗后，2个周期的依托泊苷和卡铂，然后对原发肿瘤进行再次放射治疗，不久之后开始进行免疫治疗。患者采用两种免疫检查点抑制剂联合治疗，共5个周期的纳武单抗（nivolumab）(一种抗PD‐1单克隆抗体，每三周1 mg/kg)联合使用伊匹单抗（ipilimumab）(一种抗CTLA‐4单克隆抗体，每三周3 mg/kg)。再接着五个周期使用两种免疫检查点抑制剂，原发肿瘤体积减少59%，主要的肝转移瘤体积下降92%，血浆ACTH水平从45,550pg/mL下降至66 pg/mL。在五个周期后，患者继续维持使用纳武单抗治疗，6个月时随访，继续有反应。报道的副作用包括40°C的高热，转氨酶轻度升高，以及疑似垂体炎(病人已经患有垂体机能低下)。

免疫检查点抑制剂的副作用是与免疫相关的副反应事件。它们可以影响每一个器官，但一般是皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统受到的影响最大，患者可能出现皮疹、瘙痒、白癜风、腹泻、结肠炎、肝炎、垂体炎、甲状腺功能障碍、原发性肾上腺功能不全和糖尿病。关于较少受影响的器官系统，副作用包括结节病，炎症性肺炎、巩膜外层炎（episcleritis）、葡萄膜炎、肾功能不全，无菌性脑膜炎,横贯性脊髓炎，格林-巴利综合征，红细胞发育不全，血小板减少，中性粒细胞减少，获得性血友病A。

尽管有这些潜在的副作用，免疫检查点抑制剂代表了一个有希望的进袭性垂体神经内分泌肿瘤（aggressive PitNETs)的治疗选项，特别是如果患者已经接受过替莫唑胺治疗，这个药是目前推荐的一线化疗药物。的确，正如我们所观察到的，对于其他治疗方案，TMZ的第一个疗程的给药似乎不仅会使肿瘤对替莫唑胺的第二次替莫唑胺治疗少有反应，此外对大多数其他可用的治疗选项也少有反应。相比之下，替莫唑胺(和其他常规化疗)可能诱发体细胞超突变，这反过来又可能使肿瘤对免疫治疗更为敏感。此外，也有研究表明同步放射治疗可以增强PD‐1抑制剂的疗效。因此，放射治疗结合PD‐1抑制剂治疗在未来也可能被证明是垂体神经内分泌肿瘤的一种治疗方案。

7. 肽受体放射性核素治疗(PRRT)

肽受体放射性核素治疗(PRRT)，包括使用放射性标记的生长抑素受体(SSTR)结合分子，以表达这些受体的肿瘤为靶点。在垂体神经内分泌肿瘤中，应用肽受体放射性核素治疗(PRRT)的基本原理是，在不同垂体神经内分泌肿瘤亚型中的SSTR广泛表达(大多数通常是SSTR2A和SSTR5)，并显示在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)上的放射性标记的SSTR类似物摄取。

迄今为止，包括垂体癌在内的进袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的肽受体放射性核素治疗(PRRT)治疗经验也是有限性，文献中仅20例有报道(表4)。就肿瘤反应而言,在这20例中，仅有3例表现为部分反映（PR）， 3例患者有疾病稳定（SD），其中1例总体疾病稳定SD，但部分结节显示完全反应（CR）。然而，值得注意的是，除一例未接受替莫唑胺治疗外，其余所有患者都呈现部分反应（PR）或疾病稳定（SD），与以前用替莫唑胺（TMZ）治疗的患者形成鲜明对比，这些患者要么是出现进展，要么是缺乏关于结果的信息。

就副作用而言，肽受体放射性核素治疗(PRRT)主要对骨髓和肾脏有毒。对骨髓的毒性通常表现为短暂的贫血、血小板减少和/或白细胞减少，必须得到监控。考虑到肾脏毒性，应给予氨基酸溶液以给予肾脏保护。

虽然肽受体放射性核素治疗(PRRT)似乎是一种很有前途的治疗方案，但随着肿瘤的进展，肿瘤表达边缘水平的SSTR2，或该表达丢失，不能在瞬间受益于这种治疗。为了提高SSTR2的靶向性，Taelman等筛选能够上调SSTR2的药物，并鉴定出9种能够在体内和体外上调SSTR2的表观遗传修饰剂，并具有协同作用。因此,他们的方法承诺将不符合条件的患者转化为符合条件的候选人。而且，所有目前批准的肽受体放射性核素治疗(PRRT)代表放射性标记的SSTR类似物。然而，近年来，对放射标记的SSTR拮抗剂有越来越多的兴趣和证据(包括临床前研究，但也有人的数据)指出，放射性标记的SSTR拮抗剂具有潜在的优势。JR11是SSTR的一种拮抗剂，对SSTR2具有选择性，作为成像和治疗药物，目前正处于临床开发阶。

8. 结论

总之，在进袭性垂体内分泌肿瘤，包括垂体癌中，作为在常规治疗失败后的治疗方法，替莫唑胺（TMZ）是目前所推荐的一线治疗方法。当病人尚未达到最大放疗剂量，Stupp协议，其中采用TMZ作为第一个与分割放射治疗相关的治疗。考虑到事实上大约三分之一的病人，显示对替莫唑胺一线治疗有放射影像学的应答反应，三分之一的病人显示疾病稳定（SD）,三分之一的病人显示疾病进展（PD），和极少的患者对替莫唑胺的第二次疗程作出反应，迫切需要其他的治疗方案。目前显示最有希望的治疗方法(基于某些病例有放射影像学上的部分反应[PR])是免疫检查点抑制剂、肽受体放射性核素治疗（PRRT）和血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗，而迄今为止，酪氨酸激酶（TK）抑制剂和依维莫司（everolimus）最多显示出放射影像学上的疾病稳定（SD）。然而,已经接受过治疗的患者太少，而且，患者之间使用的方案和治疗次序差异很大，因此很难得出任何明确的结论。因此，有一个绝对需要对包括垂体癌在内的进袭性垂体内分泌肿瘤进行临床试验。考虑到这些肿瘤是罕见的，有可用的“篮子（basket）”研究也很重要。在免疫检查点抑制剂的情况下，目前已有一个这样的篮子临床试验使用纳武单抗（nivolumab）和以伊匹单抗（ipilimumab）联合治疗(NCT02834013)，但仅用于垂体癌。最后，但也是最重要的，验证和标准化预测反应的标志也非常重要，特别是考虑到初次使用替莫唑胺（TMZ）的患者作用替代疗法似乎有一个趋势性，一个更好的反应大多数，尽管还没有得出明确的结论。

在未来，这些新颖治疗方法的进一步发展和/或改善，其个性化使用，以及更好地了解联合治疗，包括正确使用测序和时间安排，有望为有进袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的患者带来更好的结果。