HR和HER-2阳性晚期乳腺癌的维持治疗研究
作者：张艳秋，孙立柱，王昳凡，王 简，殷咏梅
单位：南京医科大学第一附属医院肿瘤科
殷咏梅教授，主任医师，博导，现任南京医科大学第一临床医学院副院长，江苏省人民医院肿瘤科副主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）执委；CSCO青年专家委员会副主委；卫生部特殊药品管理和临床合理应用项目培训专家；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会第一届委员会常务委员；中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会第一届委员会委员；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）委员；江苏省抗癌协会化疗专业委员会学术指导委员；江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会委员，江苏省抗癌协会理事等。
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，在每年新发乳腺癌病例中3%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中30%～40%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者的5年生存率约为20%。15%～20%的乳腺癌过表达人表皮生长因子受体-2（HER-2），且与不良预后有关。HER-2阳性患者中约一半同时表达激素受体（HR）。HR /HER-2 乳腺癌具有其独特的生物学特性和临床特征。基础和临床研究证实雌激素受体（ER）和HER-2信号通路形成正反馈环路共同促进HR /HER-2 肿瘤的发生发展，并与内分泌治疗和抗HER-2治疗耐药有关，同时阻断这两条通路可以克服抗HER-2和内分泌耐药。NCCN指南推荐HER-2 晚期乳腺癌一线首选曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类化疗，抗HER-2靶向治疗持续至病情进展或出现不能耐受的毒副反应，对HR阳性患者，建议化疗结束后继续曲妥珠单抗联合内分泌治疗直至病情进展。美国的一项调查研究发现70%的HR /HER-2 晚期乳腺癌患者一线选择化疗为基础的治疗，仅10%的一线选用曲妥珠单抗联合内分泌治疗，在临床工作也发现类似的趋势。目前国内关于HR /HER-2 晚期乳腺癌维持治疗的报道较少，因此本研究回顾性分析HR /HER-2 患者一线曲妥珠单抗联合化疗治疗有效后，继续曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗的疗效和安全性，现将结果报告如下。
资料与方法
一般资料
从2013年1月至2016年1月于南京医科大学第一附属医院肿瘤内科治疗的47 例HR /HER-2 转移性乳腺癌患者中筛选出接受一线曲妥珠单抗联合化疗4～8个周期后达到疾病缓解/稳定或因毒副反应停止化疗后继续曲妥珠单抗联合内分泌治疗作为维持治疗的患者。共入组31例患者，年龄范围32～76岁，中位年龄48岁；ECOG评分：0分7例，1分24例；绝经情况：绝经前14例，绝经后17例；转移部位：淋巴结13例、肺12例、骨11例、肝10例、胸壁4例；初诊TNM分期：Ⅰ/Ⅱ期16例，Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；Ⅰ～Ⅲ期术后辅助治疗：1例接受曲妥珠单抗治疗，24例接受内分泌治疗，10例接受放疗；一线曲妥珠单抗联合化疗的疗效：5例获完全缓解（CR），12例部分缓解（PR），14例疾病稳定（SD）。一线化疗方案：16例接受含紫杉醇化疗方案，12例接受含长春瑞滨化疗方案，3例接受含吉西他滨化疗方案。排除不稳定脑转移患者，对侧乳腺癌和第二原发肿瘤的患者。
治疗方法
所有患者化疗结束后均接受曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗，曲妥珠单抗6mg/kg静滴，每3周1次。14例接受芳香化酶抑制剂内分泌治疗（阿那曲唑1mg/d或来曲唑25mg/d），2例接受雌激素受体调节剂（他莫昔芬10mg/次，2次/天）治疗，15例接受戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂或雌激素受体调节剂（戈舍瑞林36mg皮下注射，每28天1次）。
疗效及不良反应评价
每2～3个月进行疗效评估，疗效评价根据实体瘤评效标准（RECIST 1.1），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），以CR PR计算总有效率（RR），CR PR SD计算临床获益率（DCR）。不良反应评估采用常见不良反应事件评价标准（CTCAE4.0），分为1～5级。
随访
采用电话或门诊进行随访，随访内容包括患者的用药情况（有无停药），血常规、肝肾功能等检查的异常情况。随访截止时间为2016年8月30日，仅1例失访。无进展生存期（PFS）的定义为维持治疗开始至第一次发生肿瘤进展或任何原因死亡的时间。
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结果
近期疗效
至截止随访时间，各有2例患者在曲妥珠单抗使用满1年和2年后停用而仅内分泌维持，其余患者接受曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗至截止随访时间或PD。26例患者在曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗阶段可评估疗效，其中2例获CR，PR5例，SD16例，PD3例，RR为26.9%，DCR为88.5%。
远期生存
31例患者中位PFS为12.0个月（95%CI：5.4～18.6个月）。单因素分析显示年龄、月经状态、转移灶状态、有无内脏转移以及对一线治疗的反应与PFS无关。见表1、图1。
安全性和不良反应
曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗安全性良好，最常见不良反应是乏力、潮热和恶心呕吐，发生率分别为19.4%（6/31），16.1%（5/31）和9.7%（3/31）。其他尚有2例头晕（6.5%）、2例肌肉关节痛（6.5%）和1例便秘（3.2%）。以上不良反应均为轻度（1级），未经任何处理均可恢复正常。未见曲妥珠单抗相关心功能不全事件。
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讨论
晚期乳腺癌不可治愈，但通过合理的治疗能够延长生存、改善症状及提高生活质量。复发转移性乳腺癌不可治愈且停止治疗后疾病易发生进展，因此维持治疗显得尤为重要。多项临床研究显示维持治疗能够改善晚期乳腺癌患者的PFS和降低死亡风险。目前对于化疗持续时间尚没有明确定论。2016年的一项荟萃分析维持化疗和内分泌治疗的疗效和安全性，结果显示维持化疗能够延长化疗的反应时间，但在总生存方面并未有明确获益，且降低生活质量，仅卡培他滨维持治疗在保证生活质量的基础上，可获得PFS和总生存获益。我国晚期乳腺癌诊疗专家共识提出一线化疗持续时间长能够延长疾病控制时间并可能延长总生存，因此一线联合化疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应，也可考虑单药维持治疗。HR阳性乳腺癌化疗有效之后，采用单药化疗或内分泌绝经前治疗维持都是合理的选择。细胞毒性相对严重的毒副反应影响了维持化疗的耐受性及依从性，限制了其在临床上的广泛使用。临床上相当一部分患者因为化疗毒副反应不能耐受或不愿坚持维持化疗。增加内分泌治疗有可能进一步提高一线化疗的疗效，转换内分泌维持治疗可能避免化疗的早期耐药，内分泌维持相比于化疗维持毒副反应低，可能具备更好的耐受性。
基础及临床研究均证实ER和HER-2信号通路之间存在交叉作用，并与内分泌治疗和抗HER-2治疗耐药有关。同时阻断这两条信号通路能够逆转或延缓乳腺癌耐药的发生。registHER是一项前瞻性观察性研究，结果显示对于HR /HER-2 晚期乳腺癌患者，不论是否联合化疗，与单用抗HER-2治疗比较，同时阻断ER和HER-2信号通路能够延长这部分患者的PFS和总生存期。许多临床研究显示，抗HER-2联合内分泌治疗较单用内分泌治疗显著延长HR /HER-2 晚期乳腺癌患者的PFS，并提高客观缓解率和临床获益率，但在总生存上并没有明显获益。在一线化疗的基础上加上曲妥珠单抗靶向治疗显著提高这部分患者的RR、PFS和总生存期。因此，基于化疗联合抗HER-2治疗能够延长这部分患者的总生存期，且在PFS及RR上的获益较内分泌联合抗HER-2治疗更大，目前仍推荐化疗联合抗HER-2治疗作为HR /HER-2 晚期乳腺癌一线首选治疗方案。部分不适合化疗或进展缓慢的患者可在HER-2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗，对于HER-2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER-2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。
激素受体阳性晚期乳腺癌患者，一线化疗后内分泌维持治疗能够显著改善患者的PFS，不增加治疗相关毒性，改善患者生活质量，因而被更多的患者和临床医师所接受，尽管目前尚无明确证据证明总生存获益。目前对于HR /HER-2 这一特殊亚型晚期乳腺癌患者的维持治疗相关临床研究数据较少。只有两项回顾性研究指出曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗可延长这部分患者的PFS，降低死亡风险。
国内对于HR /HER-2 晚期乳腺癌维持治疗的相关报道较少。因此我们回顾性分析2013年1月至2016年1月在我院肿瘤内科就诊的确诊为HR /HER-2 晚期乳腺癌患者，一线接受曲妥珠单抗联合化疗获益后继续曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗，观察维持治疗的疗效和安全性。31例患者接受一线化疗联合曲妥珠单抗达到病情缓解或稳定后停止化疗，并继续接受内分泌联合曲妥珠单抗维持治疗，内分泌联合曲妥珠单抗维持治疗的中位PFS120个月（95%CI：5.4～18.6个月），RR和DCR分别为26.9%和88.5%，其中11例维持治疗的PFS＞20个月，有1例的PFS目前已达到33个月仍未进展。在一线曲妥珠单抗联合化疗的基础上，仍有26.9%（7/26）的患者能够从维持治疗中获益，与既往的临床研究结果一致。曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗安全性良好，最常见不良反应是乏力、潮热和恶心呕吐，发生率分别为19.4%、16.1%和9.7%。其他尚有头晕、肌肉关节痛和便秘。以上不良反应均为轻度（1级），未经任何处理均可恢复正常。在一线曲妥珠单抗联合化疗的治疗过程中，48.4%出现脱发（主要发生在紫杉类药物治疗的患者），25.8%出现轻至中度骨髓抑制，16.1%出现重度骨髓抑制，25.8%发生轻至中度恶心呕吐，22.6%出现轻度麻木和感觉异常。曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗显示了良好的耐受性，不良反应明显轻于化疗，生活质量得到显著改善。尽管我们的回顾性研究样本量小，随访时间较短，但一线化疗联合曲妥珠单抗治疗有效后，继续曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗可使部分患者进一步获益，且耐受性良好并可延长PFS，有待进一步研究。
综上所述，对于HER-2靶向治疗联合化疗达到疾病缓解或稳定的患者，或因毒副反应不能耐受化疗的患者，化疗停止后，可考虑使用HER-2靶向治疗联合内分泌维持治疗。
节选自：临床肿瘤学杂志2017 年5 月第22卷第5 期，曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗HR 和HER-2阳性晚期乳腺癌的临床观察
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