「争鸣」进展性纤维化性间质性肺疾病：新概念与新机遇
作者：邹如意 蔡后荣
单位：南京医科大学鼓楼临床医学院呼吸与危重医学科
引用本文:邹如意, 蔡后荣. 进展性纤维化性间质性肺疾病：新概念与新机遇 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(6) : 559-561. DOI:
10.3760/cma.j.cn112147-20210429-00301.
摘要
间质性肺疾病（ILD）是一组主要累及肺间质及肺泡腔，引起肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性间质性病变的总称，包括200多种具体病种。ILD的病因众多，不同类型的ILD其发病机制、病理改变、自然演变和预后均有不同，但相当一部分ILD在疾病过程中最终出现肺纤维化。过去将这些疾病称为致纤维化性ILD （fibrosing ILD），近年来提出以进展性纤维化间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）这一术语来囊括这些存在共同病理生物学机制和类似临床疾病行为的致纤维化性ILD。
间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）是一组主要累及肺间质及肺泡腔，引起肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性间质性病变的总称，包括200多种具体病种。ILD存在诸多病因，虽然发病机制、病理改变、自然演变和预后均有不同，但相当一部分ILD在疾病过程中最终出现肺纤维化。既往将这些疾病称为致纤维化性ILD （fibrosing ILD），近年来在临床研究中有学者提出进展性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）这一名词用来囊括这些存在共同的病理生物学机制和类似临床疾病行为的致纤维化性ILD［1, 2, 3］。本文就目前PF-ILD的概念、诊断评价及意义，简述如下。
一、概念
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因不明，局限于肺，随着临床疾病过程，肺纤维化呈现持续进展的代表性疾病。近年来临床医师及研究者关注到，部分ILD患者［慢性过敏性肺炎、晚期结节病、自身免疫性间质性肺疾病（如类风湿性关节炎相关间质性肺疾病、系统性硬化病相关间质性肺疾病、混合型结缔组织疾病相关间质性肺疾病等）、特发性非特异性间质性肺炎以及未分类的特发性间质性肺炎等］的肺纤维化进展较为明显，经过现有激素及免疫抑制剂处理仍然呈进展性临床表型（progressive phenotype）［1, 2, 3］。根据共同的病理生物学机制和类似临床疾病行为，临床医师及研究者提出PF-ILD的概念来囊括这些经常规治疗后仍呈进行性纤维化表现的ILD。PF-ILD这一术语涵盖了包括IPF在内的一系列具体的ILD疾病实体；有关ILD与IPF、PF-ILD之间的相互关系见图1［1］。
二、发病率
与IPF一样，具有进展性纤维化表型的非IPF间质性肺疾病，多发生于年龄较大的人群。由于疾病少见及诊断的复杂性等原因，具有进展性纤维化表型的间质性肺疾病的流行病学数据有限。根据一项由呼吸科、风湿科及内科医生们完成的在线调查，在非IPF间质性肺疾病中，呈进展性纤维化表型患者的比例为18%~32%［2］。美国和欧洲四项研究显示，PF-ILD的发病率在欧洲为 （2.2~20）/10万人，而在美国为28/10万人［4］。
三、诊断流程
Cottin等［5］在欧洲呼吸学会提出的进展性纤维化间质性肺病（PF-ILD）诊断流程（图2）是目前相对认可的标准诊断流程。该诊断流程包括ILD诊断及鉴别诊断，和判断是否为PF-ILD。ILD的诊断及鉴别诊断需要多学科医生的参与，通常包括呼吸科、免疫科、放射科、病理科等［6］。通过评估包括临床表现、特定的病史、抽烟史、肺功能的变化、血清学结果、影像学及必要时肺活检等结果［7, 8, 9］，将ILD分为确定诊断、暂定诊断及不能分类三类。ILD诊断分类后，根据ILD诊断可选择继续观察或者治疗。确定诊断的根据具体ILD类型采用相应治疗方法后继续评估是否继续进展，如果继续进展则为PF-ILD；对诊断不确定及不能分类的继续观察，根据肺功能变化、HRCT表现、临床表现等内容评估疾病的进展与否［5］。对出现进展的给予治疗并再次评估，继续进展为PF-ILD，对继续观察的患者通过包括定期的判断是否符合PF-ILD，病情一直稳定的可以继续观察。
一项由呼吸科、风湿科及内科医生们完成的在线调查研究显示，从诊断ILD到形成PF-ILD 需要11~15个月；医生识别出这种进展性纤维化表型的时间为9~12个月，识别进展性纤维化表型至死亡之间的时间为30~45个月，这意味着PF-ILD从症状出现至最终死亡平均时间为61~80个月［2］。这些研究提示，既往PF-ILD临床发现及诊断存在明显延迟。
四、疾病进展评估方法及标准
有关PF-ILD的疾病进展定义，评价方法及标准尚未达成共识。PF-ILD患者主要表现为肺功能进行性下降、影像学纤维化程度增加、呼吸道症状恶化等［1］。在临床实践及临床试验中，目前用于判断PF-ILD疾病进展方法及标准主要借鉴以往用于IPF疾病进展的评价指标，包括肺功能变化、HRCT评估、患者症状，活动能力的评估、是否非选择性入院、是否需要支持性氧疗等 ［10, 11, 12］。在INBUILD®临床试验中，PF-ILD患者纳入标准包括：筛查前24个月内，FVC相对下降≥10% 预测值；或FVC相对下降≥5%~<10%预测值，且呼吸道症状恶化；或FVC相对下降≥5%~<10%预测值，且胸部影像中纤维化程度增加；或呼吸道症状恶化且胸部影像中纤维化程度增加。如果有以上其中之一，则确定为符合INBUILD®临床试验的PF-ILD患者［13］。在未分类-ILD患者有关吡非尼酮临床试验中纳入标准，为研究者判断筛查前6个月内>5% FVC预测值绝对下降；明显症状恶化，除外心脏，肺（排除潜在uILD引起），血管或其他原因［14］。
从INBUILD®临床试验发现，尼达尼布治疗患者FVC在52周内平均下降81 ml；安慰剂组患者的FVC在52周内平均下降188 ml；UIP型患者下降比其他纤维化型患者更明显（211 ml比154 ml）［13］；以上结果提示，INBUILD设定包括肺功能，HRCT，临床症状等指标定义的疾病进展，确实能发现存在纤维化ILD进展的个体，体现干预处理疗效，从临床试验结果反证根据这些指标定义疾病进展的合理性。与INPULSIS安慰剂组IPF比较［15］，INBUILD安慰剂PF-ILD患者在52周内与FVC平均下降幅度接近［16］；其自然病程类似IPF。基于以上重要的临床研究结果，在2019年12月意大利第三届间质性肺疾病国际峰会，ILD专家工作组提出临床实践中进展性肺纤维化的建议定义如下：（1）在治疗后 24个月内，用力肺活量（FVC）相对下降10%或更多。（2）治疗后用力肺活量（FVC）相对下降5%或更多；肺一氧化碳弥散能力（DLCO）下降15%或更多。（3）FVC相对下降5%或以上，高分辨率CT（HRCT）上纤维化增加（影像科医师判断）。（4）在治疗后24个月内FVC相对下降5%或更多，症状进展超过24个月。（5）在治疗>24个月后，HRCT上纤维化有进行性增加［17］。
五、新机遇
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是典型的表现出持续进展表型的纤维化型间质性肺疾病，在很多临床试验及实践中，已经证明IPF的抗纤维化治疗有效性和安全性［18, 19］。近期的研究表明PF-ILD和IPF有相似的自然病程，预示并且这类疾病的治疗效果不佳，预后堪忧。以往对于非IPF 的PF-ILD传统治疗主要以激素及免疫抑制治疗，但部分患者肺纤维化仍呈现进展性表型，有效的治疗药物需求远未满足。临床医师及研究者提出将具有类似生物学和临床疾病行为，特发性肺纤维化与其他类型纤维化ILD，归并PF-ILD这一创新概念，为未来临床研究和治疗探索提供了新的机遇及新的领域。基于这一创新概念，近期发表的对非IPF 的PF-ILD相关临床试验结果证明［13］，抗纤维化治疗在多种非IPF的PF-ILD能有效延缓FVC下降速度；亚组数据分析显示，不同临床诊断，或HRCT上UIP型或其他纤维化，尼达尼布的抗纤维化治疗效果类似［20］。
既往临床实践中，PF-ILD临床发现及诊断存在明显延迟。肺部的进行性纤维化可导致不可逆转的肺功能减退，发病率高，与早期死亡率相关。提出PF-ILD概念，再次促进临床医师及研究者更重视PF-ILD早期发现及早期诊断。现有数项临床试验证明，抗纤维化治疗可使PF-ILD患者获益；提示对某一特定疾病实体的精确诊断后，识别进展性疾病将成为疾病管理的关键；通过实现早期识别及优化治疗管理，避免一些无效的传统治疗，抗纤维化治疗时机延误等。针对PF-ILD囊括的各个具体的疾病，我们在如何评估疾病进展，适时启动抗纤维化治疗等诸多方面都是未来研究的新领域，并可能导致未来纤维化性ILD的诊断和管理方式会发生重大变化。
PF-ILD囊括的多数ILD病种罕见，以往针对每一个具体病种的临床研究及试验都存在着研究对象入组的困难，周期长，如何加速治疗药物研发一直临床医生及研究者思考的问题；前期已经完成的PF-ILD患者从尼达尼布获益临床试验，PF-ILD概念提出功不可没。借鉴基于PF-ILD概念完成的临床试验，未来的抗纤维化新药物开发及临床试验中，可以设计多种组合，将IPF以及其他PF-ILD单独和联合进行临床试验评价，加速新药物研发进程，扩大可能受益于抗纤维化治疗的疾病群体，吸引有更多的相关专业学会，社会团体，公司，企业等参与其中研究，促进ILD领域活跃及发展，最终为PF-ILD患者提供更多有效安全的治疗药物。
虽然从PF-ILD概念提出及其相关临床试验在数年内取得了重要进展，但在PF-ILD的诊断和处理方面仍存在许多尚未确定的问题，如PF-ILD定义，诊断标准，疾病进展评价指标及标准，抗纤维化药物是否可联合免疫抑制剂，及其疗效等，需要ILD领域的临床医师及研究者进一步探索。
参考文献（略）