情人节特辑 | 抗癌CP大盘点
2月14日是西方传统的情人节，在这个充满爱与希望的日子里，找药宝典特为广大患者朋友们介绍几款抗癌“CP”，双药联合大杀四方，发挥更强的抗癌作用!
01
免疫双子星O+Y
免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症：
（1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）；
（2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月）。
（3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。
（4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%（95％CI：20-48），CR为8%、PR为24%）。
（5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。
（6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。
（7）2020年10月，FDA批准O药联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（Y药）一线治疗无法通过手术切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者（CheckMate-743研究显示O+Y对比 标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂），O+Y组的中位OS显著延长，18.1个月 vs 14.1个月，死亡风险降低26%。O+Y组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%）。
02
可乐CP
在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，且已获批用于晚期子宫内膜癌的二线治疗，它就是PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。 仑伐替尼可以逆转VEGF-A对肿瘤免疫微环境的影响，所以仑伐替尼在免疫活性肿瘤微环境中的抗肿瘤活性提高。仑伐替尼联合抗PD-1抗体可导致肿瘤消退，显著降低肿瘤体积。在多个癌种中展现很好的抗癌效果。
2020 ASCO：后线治疗肾癌ORR达55%！PD-1/PD-L1耐药患者也可获益！
（1）2018年，FDA就授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定！2020ASCO会议公布了该组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据，疗效惊艳！共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法，包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗，属于PD-1/PD-L1耐药患者。结果显示，总体ORR为55%，mPFS达到11.7个月，mOS尚未达到，12个月OS率为77%)。
（2）2019年7 月FDA授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。KEYNOTE-524/Study 116研究结果显示：可乐组合一线治疗肝细胞癌，中位OS长达22个月。
（3）2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。
（4）可乐组合后线治疗NSCLC，2020WCLC会议公布可乐组合后线治疗晚期NSCLC的疗效。仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者，ORR为16%，PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验，显示ORR为33%。
（5）2021 ASCO-GI会议中报道了可乐组合后线治疗胃癌，DCR48%，中位PFS为2.5个月。中位OS为5.9个月。疗效坚挺！
（6）2021 ASCO-GI报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果：可乐组合二线治疗胆道肿瘤，DCR达68%！中位DOR为5.3个月，中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。
（7）2020 ESMO公布的可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者，结果显示：中位PFS为4.2个月，中位OS为13.9个月。
（8）LEAP-005研究的肠癌队列数据显示，可乐组合治疗MSS型肠癌，ORR为22%，DCR为47%。
03
肝癌一线新选择 T+A
与可乐组合相似，PD-1/L1免疫治疗药+抗血管靶向药联合治疗的T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀）也显示出很好的抗癌效果。
（1）2020年10月在国内获批一线治疗晚期肝细胞癌，让肝癌病人看到了新的希望。IMbrave150研究显示，T+A组的中位OS是19.2个月，相较于索拉非尼组的13.4个月，T+A方案延长了近6个月。
该研究中国患者数据显示，中位总生存期是24个月，而索拉非尼组是11.4个月，T+A方案让中国肝癌患者的总生存期提高了一倍以上。
（2）IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后），随机分为三组：A组（ACP）：PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗；B组（ABCP）：ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗；C组（BCP）：卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。结果显示，在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80），肝转移患者两个方案的mOS为13.2 vs. 9.1个月（HR=0.67）。总结来讲，无论何种疾病负荷亚组，ABCP组较BCP组均改善了OS、PFS及ORR；较高疾病负荷亚组的患者中，ABCP方案的获益更明显。
04
国产CP “双艾组合”
随着“T+A”获批肝癌一线治疗后，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合应用已成为治疗癌症的一种新的治疗策略。
（1）在I期研究中，卡瑞利珠单抗艾瑞卡联合阿帕替尼艾坦（“双艾”组合）一线治疗晚期肝癌显示出有潜力的抗肿瘤活性和可接受的安全性。因此，研究人员开展了II期RESCUE研究，并取得了卓越的疗效！结果显示：
mPFS：一线治疗为5.7个月，二线治疗为5.5个月。
（2）“双艾”组合≥3线挑战晚期胃癌、结肠癌，创后线难治新方案！2020ESMO公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌、结直肠癌的单臂探索性临床研究。结果显示：双艾组合胃癌有效率为20%，DCR率为73%。
双艾组合结直肠癌有效率为30%，DCR率为80%。其中含一例MSI=H的患者。
05
国产CP“双达组合”
2021年1月13日，信达生物宣布国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理创新PD-1抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）联合达攸同（贝伐珠单抗注射液）治疗一线肝癌患者的新适应症上市申请（sNDA）。此次新适应症申请是基于ORIENT-32研究。
ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。
一旦获批，将是首个获批肝癌一线的国产组合，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。
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