男子从咳嗽到进呼吸重症监护病房仅21天，治疗失败是抗生素用错？
引言
分享本案例的目的是提醒大家，虽然咳嗽、发热是呼吸科最常见的临床症状，但在前期抗感染疗效失败时需要及时调整思路。本例患者的诊治经过曲折复杂，病情又迅速进展至ARDS，当面对患者肺泡出血的情况，肺出血与ECMO抗凝的矛盾，应意识到什么？而在什么情况下可承担风险，开展一些以前认为是禁忌的操作？本案例最终提示点是：肺脏受累的ANCA相关性血管炎在临床上无特异性表现，误诊率高，需要增加对此类疾病认识，尽早准确诊断和及时规律治疗。
32岁壮年男子从无明显诱因出现间断咳嗽到行无创通气治疗，再到转入RICU只用了21天……迅猛进展的病情背后危机四伏，检查中发现什么？
刘某，32岁的一位男性患者。主诉「咳嗽21天，咳痰、气促、发热1周」于2018年3月13日入住我院RICU。
该患者于2018年2月20日无明显诱因出现间断咳嗽，每次咳1-2声，无痰，无畏寒发热、胸痛、气促等不适症状，因间断咳嗽的症状一直无缓解，先后辗转至当地诊所、县医院、市级医院就医，完善胸部CT（图A、B）等检查后，当地医院予以抗感染、抗病毒等治疗，但症状未得到有效控制。此后，患者的咳嗽症状明显加剧，以刺激性干咳为主，夜间症状明显。
3月3日，患者开始出现发热症状，体温高达38°C。3月7日，出现咳白色黏液痰，并有痰中带血，量不多。患者于3月9日转入我院急诊科完善胸部CT（图C）等检查后，予以「利奈唑胺针+伏立康唑片+莫西沙星针」治疗，但患者的症状仍在持续加重，血气分析提示低氧血症，于3月12日下午行无创呼吸机辅助通气治疗。此时，患者的症状依然改善不明显，气促、发热症状未得到缓解，于3月13日转入RICU。
面对患者病情迅猛进展，生命面临危险的紧急情况，病因的追踪是关键。团队分析认为：该患在入院前即因咳嗽发热辗转就诊于多家医院，均考虑为「肺部感染」，且多家医院予以强有力的抗生素治疗，不仅效果差而且病情还进展迅速，按CAP诊治思路，初始治疗的失败意味着需要查找原因及调整方案。
在追查患者的既往史、个人史、家族史中发现：患者既往体健，但2018年1月，曾有夜间在酒店地毯上睡觉后受凉的症状，出现咳嗽，咳少许白色黏液痰，患者到诊所输液治疗后症状消失；患者从事金属机械加工行业8年，有金属粉尘及化学制剂气雾接触史；患者有吸烟史5年，日均吸烟3-6支，偶有饮酒；患者的母亲于2014年因「肠癌」过世。
入院查体的情况为：T 36.5℃，P 100次/分，R 30次/分，BP 112/64mmHg，无创呼吸机辅助通气（ST模式，IPAP 14 cmH2O， EPAP 7 cmH2O，氧浓度60-80%）。患者神志清楚，急性危重面容，平车入病房。全身皮肤未见出血点、皮疹，浅表淋巴结未扪及肿大。口唇微发绀。胸廓无畸形，双侧语音震颤对称，呼吸运动度对称，双肺叩诊清音，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。心、腹未见异常。四肢肌力肌张力正常，双下肢不肿，病理征未引出。克布氏征反射阴性。
图A：3月2日外院CT提示右肺可见大片高密影，左肺可见散在病灶。
图B: 3月6日外院CT提示双肺多发斑片状影，右侧为甚。
图C：3月9日我院急诊CT提示双肺多发病变，感染可能性大，其中右上肺可见空洞。
肝功能：白蛋白降低、胆红素轻度升高（ALB 22.5(g/L)，TBIL 30.4 (umol/L) ，DBIL 16.2 (umol/L)；肾功能，凝血常规、心肌酶、肌钙蛋白、BNP、血糖无异常；
C12：癌抗原125 （73.45u/ml）；免疫全套、ANA谱检测无明显异常。
病原学相关检查：病毒全套：柯萨奇病毒抗体IgM（弱阳性）；呼九联、结核抗体、输血前四项、GM/G试验、痰涂片抗酸染色、痰液真菌培养、血培养、甲乙型流感快速抗原测定未见明显异常。
降钙素原：1.09ng/ml，C反应蛋白：157mg/L。血沉：120mm/h
血常规：WBC 12.7*10^9/L , RBC 3.63*10^12/L Hb 106g/L PLT 567*10^9/L ;尿常规、大便+OB阴性；
前期治疗失败，抗生素疗程或浓度不够吗？未覆盖病原菌吗？……完善药物浓度，病原学相关检查及血管炎三项、ANCA相关检查之前，患者发生了什么？
患者刚入院时，我们根据其情况考虑为：1、抗生素疗程及浓度未达到？2、抗生素未覆盖病原菌？3、是否为其他病因所致（如非感染性疾病）？
结合临床观察和入院后逐步完善的相关检查结果，入院后拟初步诊断为：
1、双肺病变并发热查因：重症肺炎（金黄色葡萄球菌？奴卡菌？真菌待排）？血管炎并感染？I型呼吸衰竭；
2、低蛋白血症；
3、肝功能不全；
4、轻度贫血。
暂予以「万古霉素针+头孢哌酮舒巴坦钠针+复方磺胺甲噁唑片」抗感染治疗。抗生素方面，同时覆盖球菌、G-杆菌及非典型病原体。并完善病原学相关检查及血管炎三项、ANCA相关检查。
但在当时，我们还没有拿到检查回报情况，患者的症状还在持续地恶化。入院后第二天（3月14日），因无创呼吸机辅助通气不能维持患者氧合，我们改用经鼻气管插管接有创机械通气辅助。
其插管后查体：HR：158次/分，RR：48次/分，BP 105/50mmHg，SpO282%。患者的神志躁动，气管插管内可抽吸出血性分泌物，双肺可闻及干湿啰音及哮鸣音。
床旁支气管镜：可见气道内血性分泌物。
床旁重症超声示：双下肺重力区肺实变明显。
复查血气：PH 7.46 pCO2 37mmHg pO2 53.0mmHg SaO2 91% FiO2 100%。
患者氧合持续下降原因何在？ECMO团队评估发挥哪些作用？风险是否能承担？……明确「ANCA相关性血管炎（GPA可能性大）」，哪些经验值得总结思考？
根据患者氧合持续下降情况，RICU团队进行了讨论分析，认为氧合持续下降的原因是：
1、氧耗增加（年轻、高热、呼吸频率快）；2、双肺病变范围大，进展快，影像学及支气管镜检查提示肺泡出血影响弥散功能；3、心源性肺水肿可能。
采取进一步处理：1、加强镇静，降温处理。2、调整呼吸机模式：床旁重症超声示双下肺重力区肺实变明显。排除气胸等肺复张禁忌症，以PCV法尝试肺复张，PEEP提升至30cmH2O，指脉氧无改善。因此维持PEEP8cmH2O。3、抗心衰治疗：西地兰、速尿；4、药物治疗：激素（甲强龙40mg）改善肺泡出血；调整抗感染治疗方案（加用伏立康唑覆盖真菌）5、评估ECMO指征与风险。
ECMO团队评估认为该患者有上ECMO指征：1.青年男性，既往无明确基础疾病，存在ECMO必要；2.肺部疾病为急性进展，存在可逆转可能；3.呼吸衰竭经有创呼吸机支持仍难以纠正；4.暂无明显其它脏器功能衰竭；5.家属同意且经济条件允许。
但同时，该患者上ECMO也存在一定风险：患者有肺出血表现，出血加重风险大；原发病不明确，预后不明。
但是ECMO团队考虑到患者目前病情已进展至ARDS，且有创呼吸机不能维持氧合，坚持当机立断选择ECMO支持技术。虽然患者存在肺泡出血，因此存在患者的肺出血与ECMO抗凝的矛盾。但分析ECMO出血的常见原因：血小板问题，凝血功能问题，血管问题。团队认为，ECMO抗凝目的是纠正引流出的血液至膜肺，管路后的高凝状态，而该患者凝血功能正常，因此抗凝目标控制在于控制高凝状态而不强求ACT 220s、APTT 80s，这个风险是可以接受的。
经过与其家属充分沟通后，该患于3月15日凌晨予以V-V ECMO生命支持，转机后1小时复查血气分析提示：PH 7.43，pCO2 37mmHg，pO2 65mmHg，FiO260%，氧合得到改善。
直到这时（3月16日），我们接到了相关结果回报：
病原学相关检查：
1、电镜下观察送检肺泡灌洗液沉淀：灌洗液沉淀中见少量球菌及杆菌。
2、支气管肺泡灌洗液涂片：上皮细胞<10/LP 白细胞<10/LP ，革兰色染色未见细菌。
血管炎三项+ANCA：
抗髓过氧化物抗体IgG、抗肾小球基底膜抗体IgG型 阴性；
抗蛋白酶3抗体IgG型 阳性。
pANCA 阴性 cANCA 阳性。
明确「ANCA相关性血管炎（GPA可能性大）」诊断。
我团队于3月16日开始予以「甲强龙+血浆置换+环磷酰胺」治疗，并同时调整抗感染药物方案为「头孢哌酮舒巴坦针+伏立康唑片+万古霉素针」。其中万古霉素初始剂量为「1g ，q12h ivgtt」，后通过药物浓度检测调整为「1g，Q8h ivgtt」。患者血象下降，体温恢复正常，氧合稳定，查重症超声肺部情况稳定好转。
3月27号，患者撤除ECMO，3月28日撤除有创通气。3月30日、4月6日复查胸部CT（图D、E）：双肺多发病变较前明显吸收，右上肺空洞性病变实变部分较前明显吸收，留有空洞。转风湿科普通病房巩固治疗后出院。
图D与图E：两次复查胸部CT均可见右上肺空洞病灶。
出院后，继续嘱患者口服甲泼尼龙片及间断静脉使用环磷酰胺治疗，甲泼尼龙片由出院时48mg逐渐减量为12mg（7个月随诊），随诊7个月后复查胸部CT（图I）可见右上肺空洞消失，患者一般情况稳定。
图F-H：分别为5月12日、6月26日、8月17日复查胸部CT，可见右上肺空洞逐渐缩小；图I：为11月1日复查胸部CT，可见右上肺空洞消失。
经验与总结
咳嗽、发热是呼吸科最常见的临床症状。但在前期抗感染疗效失败时需要及时调整思路。回顾本例患者诊治经过：
1、有发热、咳嗽、咳痰、持续加重的低氧性呼吸困难、咯血，前期广覆盖抗感染和抗病毒等治疗无效，相关细菌培养、病毒、真菌等培养未得到明确致病菌。
2、肺部CT可见多发病灶，结合其演变过程：① 一致性，是否同源同类，该患者为同一类病变；② 分布，血源性脓肿随机分布且多为临近胸膜，该患者为沿支气管血管束堆积式；③ 边界，该患者病变边界表现出晕征，晕征主要见于真菌感染（曲霉）和血管炎性病变，该两类均为血管炎性渗出（病变浸润血管引起出血），与炎症渗出边界不同。④ 进展与演变：此患者从起病到病变最严重时期，所有病变没有一个彼此起伏的过程，都在沿着原来的轨迹进展，因此，可排除一些如过敏性疾病。
3、无呼吸系统外脏器病变情况，如肾功能损害、血尿、鼻窦病变等。
4、排除结缔组织、肿瘤等相关疾病。根据以上总结，入院后在完善病原学的检查同时，也积极完善了血管炎相关检查。
本例患者病情进展至ARDS，有创呼吸机不能维持氧合时，当机立断选择ECMO支持技术，为患者进行肺的保护、生命的支持，为原发病的治疗创造条件，赢得宝贵的时间。当时患者存在肺泡出血，因此存在患者的肺出血与ECMO抗凝的矛盾。ECMO出血常见原因有：血小板问题，凝血功能问题，血管问题。ECMO抗凝目的是纠正引流出的血液至膜肺，管路后的高凝状态，该患者凝血功能正常，抗凝目标控制在于控制高凝状态而不强求ACT 220s、 APTT 80s，风险是可以接受的。
患者血管炎检验结果回报后，根据《ACR/EULAR 2017年肉芽肿性多血管炎分类标准》诊断为「ANCA相关性血管炎，肉芽肿性多血管炎（GPA）可能性大」。重症GPA需要甲强冲击治疗，甚至血浆置换、免疫抑制剂综合治疗，该患者采取了「甲强龙+环磷酰胺+血浆置换治疗」迅速地控制了病情进展，提示治疗是有效的。由于当时患者病情进展迅速，出血风险高，未能完善活检，因此无病理结果支持血管炎诊断，以后需尽量创造条件完善病检。近年来有多例报道在ECMO支持下行各种有创操作，取得了满意效果，说明在高级生命支持下完全可以开展一些以前认为是禁忌的操作。
最后对于本例患者是单纯GPA还是GPA合并感染方面，其BALF电镜诊断提示灌洗液沉淀中见少量球菌及杆菌，其存在感染因素。但在后续抗生素无明显调整，仅加激素后病情明显好转的情况看，该病人应当是GPA未控制引起的病情迅速进展。
ANCA相关性血管炎目前通过有效治疗，5年生存率可达到70%左右。其主要死因为感染，以肺部感染为主，此多与患者基础疾病及免疫抑制治疗有关。免疫抑制剂的合理使用是改善预后的重要因素，目前推荐激素起效后迅速减量，环磷酰胺使用静脉给药。本例患者，既往体健且病变仅累及肺脏，规律予以甲泼尼龙及环磷酰胺治疗，目前在随诊期，病情稳定。
肺脏受累的ANCA相关性血管炎在临床上无特异性表现，误诊率高，需要增加对此类疾病认识，尽早的准确诊断及及时规律治疗是改善预后的关键。
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本文完
采写编辑：冬雪凝；
排版：Jerry