mRNA疫苗BNT162b1的Ph1/2结果

数据两个来源：

https://investors.biontech.de/static-files/c4feb567-e564-40e5-a9cf-538892af1c04

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.30.20142570v1.full.pdf

在线的文章主要是162b1的初步结果

简单看下结果：1）有剂量依赖的局部及全身的不良反应，但是基本都是轻微到中度且瞬时的，安全性和可耐受性都比较好；2）随着剂量的升高和第二针的接种，结合RBD的IgG浓度和中和抗体滴度中和抗体的集合平均滴度达到恢复期血浆的1.8和2.8倍。

启动研发至此历时5个月

病毒感染周期

疫苗：抗原刺激免疫应答，包括体液免疫和细胞免疫，前者产生中和抗体阻止病毒在细胞间及人与人之间的传播，后者通常杀死感染的细胞来降低新病毒的产生

mRNA疫苗BNT162：根据是靶向RBD还是FL，载体是核苷修饰的mRNA(modRNA)、尿嘧啶核苷mRNA (uRNA)以及可自我扩增的mRNA(saRNA)，接种是peime-boost还是单次接种

RNA疫苗平台的优势：能够针对大流行快速的开发疫苗，RNA疫苗提供了灵活的设计，能够表达天然结构的抗原。而且RNA不会被整合到基因组，瞬间表达后会被快速清除，因此也被认为是安全的。另外可以针对新的抗原实现快速大量的生产。

体内数据显示，含1-甲基-假尿嘧啶的疫苗RNA能够限制天然免疫感应并增强翻译，162b1就采取了这样的修饰，编码的RBD上加入了T4噬菌体的Fibritin foldon(Fd)三聚体结构域来，这样编码的RBD可以采取天然的三聚体构象，增加了免疫原性。RNA疫苗被脂质纳米颗粒(LNP)包裹，经肌注后可递送到细胞。

4个候选疫苗都被采用来进行临床，主要评估安全性、有效性和最佳的接种

设计：

  • 欧洲在200例18-55的志愿者中剂量爬坡，US入组几千人则进行无缝研究——但是先要360人的剂量探索

  • 剂量从＜1μg爬至100μg

  • 考虑到有的受试者单次接种不足以产生足够的免疫保护，所以同时兼顾Prime-only的单次接种和Prime/boost二次接种

这里主要展示18-55岁健康志愿者在接种162b1第二剂后14天的结果：

5月4日至6月19日，筛了76例受试者，其中45人随机并接种：10μg和30μg组各12例均接种2剂，100μg组12例只接种1剂，剩余9例安慰剂

安全性及可耐受性

接种完成随访的7天内，注射点疼痛是最常见的局部反应：10、30和100μg第一剂后分别58%、100%和100%（安慰剂组22.2%），而10和30μg第2剂后分别83%和100%(安慰剂组16.7%）。所有的反应都是轻度或中度

不管是162b1还是安慰剂组，接种后最常见的全身不良事件是轻度及中度的疲劳和头痛，但162b1组比例更高。而寒颤、肌痛、关节痛也是只在162b1组接种者中报道。不管是高剂量组还是(10和30μg组)第二剂接种后，全身的不良事件都有升高，比如发烧（≥38℃）。一般，局部或全身不良事件在接受中第2天发生，第7天消失。

10μg和30μg都是50%受试者报道有AE，100μg组和安慰剂组分别58.3%和11.1%，一共2例严重AE：30μg组在接种后2天出现3级发热，100μg组在接种后1天出现睡眠紊乱。10μg组有25%报道疫苗相关AE，30μg和100μ组均是50%，安慰剂组11.1%。未有sAE报道。

接种162b1后也没有Gr1或更高级别的常规实验室检查值的改变或实验室检查异常。第一针后最常见的实验室检查值变化是淋巴细胞计数下降，10μg、30μg和100μg中分别8.3%、45.5%和50%，3级的淋巴细胞计数下降分别8.3%、9.1%和33.3%，但这种下降是临时的，很快就恢复了，一般是接种后6-8天。另外接种第2剂后6-8天10μg和30μg组各有1例Gr2的中性粒细胞减少，这两例受试者持续接受随访并未发现中性粒细胞减少相关的临床症状与不良事件。这些发现的异常指标与临床表现不相关。

免疫原性

在接种前、第1剂后第1和21天及第2剂后第7和14天(整个流程的d28和d35)分别测量结合RBD的IgG浓度及中和抗体滴度。3个剂量组在第1剂后21天测量结合RBD的IgG几何平均浓度（GMC）534、1536和1778U/mL，相比较38例感染SARS-CoV-2患者恢复期血清602U/mL。而接种第2剂后7天10μg组和30μg组的结合RBD的IgG的GMC4813和27872U/mL，分别是恢复期血清中数值的8倍和46.3倍。而100μg组在接种第一剂21天后就没有再升高。而10μg及30μg组在最近一次检测即第二剂后14天（d35）依旧保持着升高的抗体浓度，分别5880和16166U/mL，还是高于恢复期的602U/mL。

所有剂量组在接种第1剂后21天SARS-CoV2中和抗体的几何平均滴度（GMT）均有轻微升高，而10和30μg在第2剂后7天（d28）的时候中和抗体GMT有了显著升高分别168和267，高于恢复期血清的94，分别是1.8和2.8倍。中和抗体的动力学和持久性目前仍在监测中。

虽然采用了恢复期血清为对照，但是免疫的类型（T细胞 vs B细胞 还是都需要）以及产生保护的免疫水平依旧未知。

目前还没有评估第2剂后14天的免疫反应和安全性，因此所有受试者的随访仍将继续：6个月的严重AE、长达2年的COVID-19感染及多项免疫原性检测

该研究入组18-55岁，不能真实反应实际的高危群体，已经在入组65岁以上。后续将优先入组慢性病以及更受COVID-19影响的种族。

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