Science：新研究揭示纹状体多巴胺升高可导致幻觉

精神分裂症等精神疾病（psychotic disorder）给人类、社会和经济带来巨大负担。过去几十年来，由于科学家们对潜在神经生物学的理解仍然停滞不前，精神疾病的预后并没有取得实质性的改善。事实上，幻觉的主观性是精神疾病的一种定义性症状，这为在人类中的严格研究和转化为临床前动物模型带来了持久的挑战。

在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室和华盛顿大学医学院的研究人员开发出一种跨物种的计算精神疾病方法，从而直接将人类和啮齿类动物的行为联系起来，并利用这种方法研究小鼠幻觉样知觉（hallucination-like perception）的神经基础。相关研究结果发表在2021年4月2日的Science期刊上，论文标题为“Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice”。

类似的错误知觉可以使用感觉检测任务进行定量评估，在这个任务中，参与者报告他们是否听到了嵌入背景噪声中的信号，并表明他们对自己的答案有多自信。因此，这些作者将幻觉样知觉定义为自信的假警报--即错误地报告有信号存在，而且对这些报告的信心度很高。这些作者推断，这种实验控制的幻觉样知觉与精神疾病中自发体验的幻觉具有相同的神经机制，因此可以作为精神疾病症状的转化模型。鉴于精神疾病症状被认为参与纹状体中多巴胺传递的增加，他们推测幻觉样知觉是由纹状体多巴胺增加所介导的。

这些作者为人类和小鼠设置了类似的听觉检测任务。人类参与者和小鼠都被提供一个听觉刺激，在这个听觉刺激中，一个音调信号在一半的实验中被嵌入在嘈杂的背景上。人类参与者按两个按钮中的一个来报告他们是否听到了信号，而小鼠则戳进两个选择端口中的一个来表示这一点。人类参与者在一个滑块上放置光标来表示他们有多大的信心；老鼠通过为获得奖励投入不同的持续时间来表达它们的信心。

在人类中，幻觉样知觉--高信心的假警报--与经历自发幻觉的倾向相关，可通过自我报告问卷进行量化。在小鼠中，两种已知的诱发人类幻觉的操作可增加它们的幻觉样知觉：氯胺酮给送和对听到信号的强烈期望。然后，这些作者使用基因编码的多巴胺传感器与光纤光度计来监测纹状体中的多巴胺动态。他们发现，刺激开始前多巴胺水平的升高可预测腹侧纹状体和纹状体尾部中的幻觉样知觉。

幻觉样知觉框架和纹状体多巴胺。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf4740。

他们设计了一种计算模型，用于解释当先前的期望大于感觉证据时，幻觉样知觉的出现是错误的知觉推断的结果。这种模型阐明了幻觉样知觉是如何从两种不同类型的期望的波动中产生的：奖赏期望（reward expectation）和知觉期望（perceptual expectation）。在小鼠中，腹侧纹状体中的多巴胺波动反映了奖赏期望，而在纹状体尾部中的多巴胺波动反映了知觉期望。他们利用光遗传学手段增加了纹状体尾部中的多巴胺，观察到多巴胺的增加引起了幻觉样知觉。这种影响可通过给送氟哌啶醇（haloperidol, 一种阻断D2多巴胺受体的抗精神疾病药物）来拯救。

综上所述，这些作者在小鼠中建立了幻觉样知觉作为一种定量行为，用于模拟精神疾疾病主要症状的主观体验。他们发现，幻觉样知觉是由纹状体中多巴胺的升高所介导的，而且这可以通过在不同的纹状体亚区域中编码不同种类的期望来加以解释。这些研究结果支持这样的观点，即幻觉的产生是由于多巴胺的升高产生了一种偏向于先前的预期而不是当前的感觉证据的错误感知推断。这些结果还针对长期以来的精神疾病多巴胺假说提供了回路水平上的新见解，并提供一个严格的框架来剖析参与幻觉的神经回路机制。这些作者提出，这种方法可以指导开发针对精神分裂症和其他精神疾病的新型治疗方法。

参考资料：
K. Schmack et al. Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice. Science, 2021, doi:10.1126/science.abf4740.
Miriam Matamales. How dopamine leads to hallucinations. Science, 2021, doi:10.1126/science.abh1310.