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系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。SLE的病因复杂，与遗传、性激素、环境（如病毒与细菌感染）等多种因素有关。中国大陆地区SLE患病率约为30~70/10万，男女患病比为1∶10~12[1]。那么SLE患者用药时有注意事项？又有哪些常出现的误区呢？小编为您一一道来。一、“Lupus can do everything!”SLE是一类高度异质性疾病，每个患者的表现都不一样，轻者只是皮肤关节的病变，重者会有血液系统损害以及肾脏、心脏、肺脏等重要脏器的损害，甚至会累及中枢神经系统，出现神经精神狼疮。然而容易被误导的是，虽然SLE最典型且最为人所知的症状为面部蝶形红斑，但其首发症状以骨骼肌肉痛（70%-80%）最常见！
图 1 中国SLE患者特征
目前对于SLE的诊断，目前主要采取2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）SLE分类标准，临床医生对患者情况进行评分，总分≥10可分类为SLE。对初诊和随访的SLE患者，建议选择SLE疾病活动指数（SLEDAI⁃2000）评分标准，并结合临床医师的综合判断进行疾病活动度评估。目前的共识为应将病情控制在临床缓解的理想状态，如无法实现临床缓解，则应将病情活动度控制在可能达到的最低疾病活动水平。病程≤4年的SLE患者中，约25%的患者经过治疗可达临床缓解，45%的患者出现器官损害。复发是SLE患者常见的临床特点，研究显示，SLE患者4年内总复发风险为60%。SLE如何进行治疗用药呢？我们列出了SLE治疗过程中临床常见的误区，并根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》和《2019年欧洲抗风湿病联盟对系统性红斑狼疮治疗推荐更新意见》提供了目前SLE常用药物的选择及用法。
不少人认为SLE的治疗药物无非激素、免疫抑制剂等，并且认为所有人的治疗方案大同小异无甚区别，导致这部分患者初次出现肌肉酸痛等症状或者SLE出现复发时自行用药。就如同资深大厨与厨房新手做菜，所用原料相同做出来的味道却云泥之别。佐料的用量决定最终口味！而药物的使用则相同，虽然药物种类大同小异，但每个人的用量用法则需要医生进行个体化量身定制。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，SLE的治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。个体化用药对于SLE至关重要。
▎误区二：症状好转自行停药
由于SLE具有复发缓解交替的特点，部分患者有症状吃药，症状消失停药。这一做法是非常错误的。复发是SLE患者常见的临床特点，研究显示，SLE患者4年内总复发风险为60%，并且复发后的病情可能加重并且耐药性增强。鉴于此，SLE治疗的长期目标之一则是减少复发，达到疾病缓解或最低疾病活动度后，通常需要调整治疗策略来预防和减少复发。
羟氯喹：在无禁忌证的前提下，推荐所有患者长期使用羟氯喹作为基础治疗；服用羟氯喹的患者，建议对其进行眼部相关风险评估：高风险的患者建议每年进行1次眼科检查，低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查。激素：激素类药物是目前公认的控制风湿病疾病最快速起效的药物，是SLE诱导缓解治疗最常用且国内外指南一致推荐的控制SLE病情药物。但关于激素治疗在大多数患者中存在着巨大的认识差异。一方面，激素的滥用现象持续存在。长期大剂量使用激素有众多严重不良反应，SLE只有在疾病活动期使用控制疾病最低剂量的激素，并在病情稳定后逐渐减量至停药。另一方面，越来越多的人“谈激素色变”，不可否认的是激素类药物是目前公认的控制风湿病最快速起效的药物，恰到好处地使用激素对风湿病的治疗往往能收到不错的疗效。激素是治疗SLE的基础用药；应根据疾病活动及受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案，应采用控制疾病所需的最低剂量。临床医师需密切关注SLE患者的疾病活动，并根据疾病活动度来调整激素用量，对病情长期稳定的患者，可考虑病情稳定后2周或6周后缓慢逐步减量以避免疾病复发，避免突然停药出现严重皮质功能不全。激素不良反应的发生率超过30%，有研究显示，接受＞7.5 mg/d泼尼松的SLE患者更易发生激素相关心血管（包括心肌梗死、心力衰竭和脑血管疾病）、肾脏、肌肉骨骼等损害，而接受≤7.5 mg/d泼尼松治疗与SLE患者的累积损伤无关。▎误区四：免疫抑制剂都有严重不良反应？
不同免疫抑制剂的不良反应不同，如骨髓移植、合并感染、胃肠道反应，肝肾损害……但由于免疫抑制剂对于治疗的显著效果，我们不可因噎废食。在用药前检测患者的肝肾功能，根据患者年龄、病情、合并症选择合适的药物，并在用药后严密检测患者的不良反应的发生情况，都可以避免严重不良反应。使用免疫抑制剂可以减少激素的使用量，预防疾病的复发，激素联合羟氯喹治疗效果不佳的SLE患者，或无法将激素的剂量调整至相对安全剂量以下的患者，建议使用免疫抑制剂；伴有脏器受累者（狼疮性肾炎），建议初始治疗时即加用免疫抑制剂。经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的SLE患者，可考虑使用生物制剂进行治疗。对难治性（经常规治疗效果不佳）或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。目前仅有贝利尤单抗（抗-BAFF抗体）获得美国食品药品监督管理局（FDA）和国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准用于治疗SLE。
抗-CD20抗体：SLE患者对利妥昔单抗的高过敏样反应率似乎与（至少部分）利妥昔单抗没有完全人源化有关[3]。许多替代的、完全人源化的抗CD20单克隆抗体正在研发中，如ocrelizumab及obinutuzumab。利妥昔单抗和贝利尤单抗联用：通过利妥昔单抗使B细胞耗竭，贝利尤单抗抑制B细胞生存，两者联合应用是基于B细胞耗竭后BAFF的产生可能促进自身反应性B细胞成熟的前提之上的[4]。一些临床试验如CALIBRATE、SYNBIOSE、BEAT-Lupus报告了研究的初步数据，概述了这种策略的功效。抗-CD19抗体：obexelimab（XmAb5871）是一种新型人源化抗-CD19抗体，对Fcγ受体ⅡB（FcγRⅡb）具有更高的亲和力[5]，已在一项Ⅱ期临床试验中用于治疗104例中至重度SLE患者。靶向BTK：酪氨酸蛋白激酶BTK由许多免疫细胞表达，包括巨噬细胞、单核细胞和B细胞，并调节B细胞受体、Fc受体的下游信号通路。BTK活性丧失可改善小鼠狼疮样疾病，而在狼疮样疾病小鼠细胞中过表达BTK可增加抗dsDNA抗体的产生。一些BTK抑制剂如ibrutinib和GDC-0853正在进行临床试验验证疗效[6]。CD40-CD40L：CD40-CD40L相互作用可能参与SLE发病机制。CD40L是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，与B细胞上的受体CD40结合，导致B细胞分化、同型转换和生发中心的形成[7]。由于CD40-CD40L在诱导免疫应答中起核心作用，因此CD40-CD40L相互作用被认为是自身免疫发展的重要机制。在SLE中，CD4+T细胞和CD8+T细胞在活动性疾病中均过表达CD40L，来自SLE51患者的单核细胞和B细胞也异常表达CD40L。此外，在B细胞上异位表达CD40L的转基因小鼠可发生狼疮样疾病。临床前研究结果表明，抑制CD40-CD40L通路可能有助于改善狼疮样疾病。然而相关药物如Ruplizumab的临床试验进展并不顺利。除此之外，靶向ICOS-ICOSL、IL-12、IL-23、JAK/STAT通路、干扰素通路、免疫复合物等都是治疗SLE的潜在靶点。总而言之，如今SLE不再是“不死的癌症”，早发现、早治疗以及规范化的治疗，可以缓解症状，控制疾病进展，防止脏器受累，提高生活质量。经过医师的个体化定制，合理应用羟氯喹、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂是治疗疾病的基石。当前和未来的生物药物可能为少数对标准治疗无效的患者提供额外的解决方案。[1]Li M,et al.Chinese SLE Treatment and Research group (CSTAR) registry: I. Major clinical characteristics of Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2013. 22(11): p. 1192-9.[2]Zhang F,et al.A pivotal phase III, randomised, placebo-controlled study of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus located in China, Japan and South Korea. Ann Rheum Dis, 2018. 77(3): p. 355-363.[3]Du FH,EA Mills,Y Mao-Draayer.Next-generation anti-CD20 monoclonal antibodies in autoimmune disease treatment. Auto Immun Highlights, 2017. 8(1): p. 12.[4]Lavie F,et al.Increase of B cell-activating factor of the TNF family (BAFF) after rituximab treatment: insights into a new regulating system of BAFF production. Ann Rheum Dis, 2007. 66(5): p. 700-3.[5]Szili D.et al.Suppression of innate and adaptive B cell activation pathways by antibody coengagement of FcγRIIb and CD19. MAbs, 2014. 6(4): p. 991-9.[6]Herman AE,et al.Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics in Healthy Volunteers Treated With GDC-0853, a Selective Reversible Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor. Clin Pharmacol Ther, 2018. 103(6): p. 1020-1028.[7]Elgueta R,et al.Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system. Immunol Rev, 2009. 229(1): p. 152-72.
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：周之慈
