观点 | Science：免疫刺激性肠道细菌
编译：仰望星空，编辑：小菌菌、江舜尧。
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Laurence Zitvogel和Guido Kroemer于2019年11月29日在《Science》上发文，表明多种药物治疗(allo-HCT、化疗、免疫治疗和质子泵抑制剂)以及乳糖不耐受都有利于肠球菌在肠道中的扩张，而且几种肠球菌是诱发肠道致病菌、脂肪性肝炎和全身自身免疫的兼性病原体，但也能引起抗癌免疫反应。未来的研究应系统地比较不同肠球菌的特性。
论文ID
原名：Immunostimulatory gut bacteria
译名：免疫刺激性肠道细菌
期刊：Science
IF：41.037
发表时间：2019.11
通讯作者：Laurence Zitvogel&Guido Kroemer
作者单位：法国Villejuif 的Gustave Roussy肿瘤研究院
主要内容
人类微生物“超有机体”的性质研究表明，许多疾病与这种混合生态系统的广泛变化有关。例如，已经发现，炎性反应和恶性肿瘤均与肠道菌群的组成变化引起菌群失调有关，该失调状态可以反映病理过程并促进疾病的发生。Stein-Thoreringer等发现，几种肠球菌属细菌，特别是Enterococcusfaecium的增加，在对用于治疗血液学恶性肿瘤的异基因造血细胞移植(allo-HCT)的反应中，更容易引起肠道严重的炎性和免疫介导的损伤。肠球菌在肠道中的这种激增与移植物抗宿主病(GVHD，其中来自供体的免疫细胞攻击受体)和存活率降低相关。这些发现提示一些肠球菌属细菌可能具有免疫刺激和促炎作用。
在几种allo-HCT小鼠模型中，研究人员发现了类似的以肠球菌优势（的现象），但是以另一种类的细菌E.faecalis为主，该菌可以易位跨越肠屏障并进入肠系膜淋巴结。肠球菌优势会伴随着辅助性梭菌（Clostridia）的减少，随之而来的是抗炎代谢物丁酸酯的减少。在梭菌类中，可产生抑制VRE的抗菌蛋白的Blautia属的菌也被耗尽，表明肠道微菌群发生了系统性的改变。
通过分析接受allo-HCT治疗的患者的微生物组（细菌基因组）发现，肠球菌优势与糖乳糖和半乳糖的降解所涉及的酶的表达增加密切相关。接受allo-HCT治疗的小鼠在其十二指肠中表现为由T细胞依赖性炎症介导的乳糖酶(其降解乳糖)的表达降低，这表明了乳糖的吸收状态以及由此引起的肠内腔中乳糖的增加。E. faecium和E. faecalis在体外的生长都需要乳糖(它们是乳糖营养缺陷型)。事实上，用无乳糖的饲料喂养接受allo-HCT的小鼠减少了Enterococcus的繁殖，减轻了GVHD的严重程度，并减少了T细胞活化的迹象。这些数据表明肠球菌控制与GVHD之间存在因果关系。值得注意的是，Stein-Thoreringer等人发现，与缺乏这种多态性的患者相比，具有遗传多态性的allo-HCT患者(rs4988235)降低了伴随乳糖吸收不良的乳糖酶表达。这些发现提示乳糖与患者粪便微生物群的肠球菌的扩张和维持有因果关系。至于rs4988235和乳糖的摄入是否影响患者中GVHD的严重程度仍有待确定。
还有其他的临床条件让肠球菌可能在肠道进行扩张，并可能导致疾病的发生。给小鼠注射质子泵抑制剂会导致肠球菌的扩张，其中包括E.faecalis。这有利于乙醇诱导的脂肪肝病(伴有炎症的脂肪肝)，并涉及到细菌进入肝脏并随后发生炎症。用质子泵抑制剂治疗的胃炎患者也有肠球菌的粪便扩张，诊断为慢性酒精滥用的患者在使用质子泵抑制剂时发生酒精性肝病的几率更高。E. faecalis表达一种金属蛋白酶，它能损害肠道屏障。然而，在小鼠中，使用质子泵抑制剂时另一种肠球菌E.Gallinarum扩张，但在GVHD中则较少；E.Gallinarum比E. faecalis更有效地损害了回肠屏障功能。E. gallinarum作为肠道内的优势菌种，可转移到肠系膜淋巴结、脾脏和肝脏，触发全身的自身免疫。
另一种肠球菌E.hirae已被发现在化疗药物环磷酰胺治疗的荷瘤小鼠中易位到了脾脏。在这种情况下，E.hirae通过刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，改善环磷酰胺介导的肿瘤生长抑制。E.hirae还提高了免疫检查点阻断对癌症小鼠的疗效。在癌症患者中，粪便中E.hirae的丰度与免疫检查点阻断的疗效相关，并与卵巢癌和非小细胞肺癌化疗效果的改善也有关。
图1 肠道生态系统中的肠球菌
各种因素有利于肠球菌在肠道中的扩张和优势，从而导致肠球菌易位到其他器官。某些肠球菌的优势可以影响炎症和免疫。例如，万古霉素耐药肠球菌(VRE）能促进异基因造血细胞移植患者发生移植物抗宿主病(GVHD)。
看来，多种药物治疗(allo-HCT、化疗、免疫治疗和质子泵抑制剂)以及乳糖不耐受都有利于肠球菌在肠道中的扩张，而且几种肠球菌是诱发肠道致病菌、脂肪性肝炎和全身自身免疫的兼性病原体，但也能引起抗癌免疫反应(见图)。未来的研究应系统地比较不同肠球菌的特性。
E.hirae改善了环磷酰胺介导的肿瘤生长抑制抗肿瘤免疫应答(见图1)。未来的研究应系统地比较不同肠球菌的特性。
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