Suzuki-Miyaura反应（点击了解详情）最早被报道与1979年，随后成为构建sp2-sp2键的强有力工具。该反应通常使用卤代芳烃和有机硼化合物（硼烷）进行偶联反应。这项开创性的工作利用了邻苯二酚硼烷，在20世纪90年代，硼酸变得更加流行；在这些反应中，频哪醇硼酸酯的合成途径广泛，是最常用的硼烷。
图片来自 Org. Process Res. Dev.
上图所示，为每年发表的涉及C-B键形成步骤的论文数量，可以看到自1995年以来，总体趋势呈逐年上涨。2015-2019年，年平均发文数量超过1200篇。可见该领域研究的热度，由此亦可推测硼烷化合物的重要。
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进一步检索这些有机硼烷在2015-2019年的分类情况，发现以下几点：1，应用数量最多的是频哪醇硼酸酯，历年几乎都占总体50%以上4，随后占比较多的硼烷有：MIDA、邻苯二酚硼烷，B(DEA)5，除了这些，其他硼烷类化合物历年占比也接近15%根据这些结果，可知硼酸和频哪醇硼酸酯仍然是有机合成中重要的有机硼试剂。然而，硼酸和频哪醇硼酸酯的物理特性，导致这两种化合物分离困难，尤其是在大规模化学过程中存在难题。
硼酸通常与三聚体硼氧基衍生物处于平衡状态，通过控制水分含量来控制平衡的位置并不是小事；定量分析硼酸-硼氧比极其困难，因为精确计算反应的电荷量是至关重要的；并且两者在物理性质上的差异（反应性、稳定性和溶解性)可能会对原料药控制策略产生负面影响。
此外，频哪醇硼酸酯经常用于克服上述挑战，但它们本身很难制备，特别是大规模制备时，而且在Suzuki-Miyaura反应中表现出较低的反应活性。至关重要的是，硼酸或频哪醇硼酸酯需要通过结晶固体中间体进行的大规模隔离或降水过程，而不是使用典型的实验室方法（比如旋转蒸发干燥或色谱法）因为这些化合物存在安全与环境问题以及操作，质量、成本和速度的挑战。然而，结晶纯化过程是一个挑战，因为蒎烯醇硼酸酯在各种有机溶剂中具有很高的溶解度，因此很难形成结晶过程。为了克服该难题，Ring等研究人员开发了一个简单的标准制备过程，用于制备二乙醇胺硼酸酯B(DEA)，可以替代目前常规的硼酸酯该研究成果以全文形式发表在Org. Process Res. Dev.DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00296 高通量筛选是快速优化化学转化的重要平台，20多年来一直用于制药行业促进药物发现和工艺开发。在主成分分析(PCA)的基础上，选择22种不同的溶剂筛选不同种类的蒎烯醇硼酸酯的溶解度。在48孔板中进行半自主筛选，每个2 ml的过滤瓶充有500 uL的溶剂和40-100 mg的准确称样品。样品被密封并搅拌24小时，以获得最稳定的饱和状态。样品进行过滤，对液体进行采样，用超高分辨色谱（UPLC）对校准曲线进行分析，得到热力学溶解度数据。
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上图，筛选的三种频哪醇硼酸酯均为阿斯利康公司后期开发组合中分离的中间体，分别来自AZD4635 (1a)、ceralasertib (2a)和verinurad (3a)项目。1)吡啶类频哪醇硼酸酯1a在各类有机溶剂中溶解度很高（> 65 mg/mL）；仅在水中溶解度低于10 mg/mL2)氮杂吲哚类频哪醇硼酸酯2a和萘类频哪醇硼酸酯3a，在庚烷，乙酸乙酯，乙腈和水中溶解度低，小于10 mg/mL3)芳香基团的变化对频哪醇硼酸酯在有机溶剂中的溶解性有很大影响对于吡啶频哪醇硼酸酯1a，在正庚烷中-15 ºC条件下重结晶得到，由于其在庚烷中溶解度仍较大，分离收率仅为72%。由于频哪醇硼酸酯每一个种类在不同溶剂中溶解度不同，且变化差异大，因此难以开发标准的分离纯化过程工艺。2018年，阿斯利康制定了一项计划，以确定一种可广泛应用的替代硼基酯，该酯的化学制备容易，但物理特性允许进行一般的分离过程。
作者开发并合成了一系列二乙醇胺（DEA）硼酸酯，并对部分进行高通量溶解性研究：
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从上图表中可知：
1）频哪醇硼酸酯转化为相应的二乙醇胺（DEA）硼酸酯后，其溶解特性发生了极大改变；
2）1a与1b，2a与2b，3a与3b进行对比，发现在多种有机溶剂中溶解度很低，这将非常有利于通过重结晶进行纯化
3）二乙醇胺（DEA）硼酸酯（b)在低极性至中等极性溶剂（ heptane, MTBE, THF, ethyl acetate and acetonitrile）中，溶解度很低（<4 mg/mL）
4）二乙醇胺（DEA）硼酸酯（b)在大极性质子溶剂（如甲醇，溶解度>92.0 mg/mL)和大极性非质子溶剂（如DMSO，溶解度 71.1 mg/mL）中，溶解度高
5）在低至中极性溶剂中，对于广泛范围的底物(1b-9b)，溶解度都很低。这与频哪醇硼酸酯形成了鲜明对比，在这些溶剂中，频哪醇硼酸酯在底物和底物之间表现出高度的变异性
既然DEA硼酸酯有着优于常规频哪醇硼酸酯的特性，那么，其制备方法如何呢？
作者开发了简单的制备工艺：
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通过常规的芳烃或者溴代芳烃，转化为硼酸、频哪醇硼酸酯或硼酸酯，随后在与二乙醇胺在甲基四氢呋喃或者异丙醇中，室温条件下，即可方便转化为相应的DEA硼酸酯。
基于DEA硼酸酯的溶解特性，在中等极性溶剂中（如MeTHF）重结晶后，加入非极性溶剂（正庚烷），很容易获得高纯度的DEA硼酸酯。
频哪醇硼酸酯与DEA硼酸酯的对比：
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DEA的引入，改善了硼酸酯固有的溶解特性。
对于DEA硼基酯，转移基(即芳香基团)因底物与底物不同，影响最小，而硼酯部分因底物与底物不变，影响较大。
对频哪醇硼酸酯而言，转移基团和硼酸酯对其溶解度均有较大影响：这使得对蒎烯醇硼酸酯标准分离工艺的制定变得困难
从上述因素，可以解释DEA硼酸酯标准分离工艺的可行性
该标准流程已应用于阿斯利康的几个开发项目，其中三个项目已在5公斤、50公斤和100公斤的规模上运行。
试剂的研究迭代，对有机化学、有机合成、工艺开发等方面都是具有重大意义的。正是因为如此，世界上众多的试剂公司才开发了多种多样的试剂。
DEA硼酸酯的开发，相应在不久的将来，也会在有机合成领域发光发热
