Cell：人类大脑为什么比猩猩脑大？科学家找到了一个调控脑子大小的关键分子开关

昨日，一项发表在Cell 杂志上的新研究首次发现了人类大脑发育得比黑猩猩和大猩猩大脑更大的可能机制（人类大脑中的神经元是黑猩猩和大猩猩的三倍）。这项由英国剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室的研究人员主持的研究发现了一个关键的分子开关，这个分子开关可以使类人猿的大脑类器官生长得更像人类的大脑类器官，反之也可行。

这项新研究比较了模拟人类、大猩猩和黑猩猩的干细胞早期大脑发育后培养出来的“大脑类器官”3D组织。

“与我们实际了解的大脑尺寸对比情况相似，人类的大脑类器官比其他类人猿的大脑类器官体积更大。” 主持这项研究的MRC分子生物学实验室的Madeline Lancaster博士（2013年创造第一个大脑类器官的研究团队中的一员）说：“研究结果能使我们初步了解人类大脑发育区别于我们的近亲（其他类人猿）的不同之处。毕竟，我们和类人猿最显著的区别就是，我们的大脑要比它们大得多。”

大脑发育早期，神经元是由干细胞（又称神经祖细胞）分化而来的。这些祖细胞最初呈圆柱状，这种形状使它们更容易分裂成形状相同的子细胞。神经祖细胞在这一发育阶段增殖的次数越多，那么之后生成的神经元就越多。随着细胞的成熟以及增殖速度的放缓，细胞形状会拉长，形成一种拉长的冰淇淋筒的形状。

先前对小鼠的研究表明，小鼠的神经祖细胞成熟变成圆锥形后的数小时内就出现了细胞增殖缓慢的现象。随着大脑类器官技术的发展，使得研究者能够运用该技术揭示上述发育状况在人类、大猩猩和黑猩猩身上发生的方式。

他们发现，这种转变（细胞形状及增殖速度的变化）在大猩猩和黑猩猩身上需要很长时间才会发生（大约需要五天多）。人类的神经祖细胞发生这一转变所需的时间更长，大约需要7天。与其他类人猿相比，人类的神经祖细胞能够在更长的时间内保持圆柱状，而在这段时间内，它们分裂得更为频繁，产生的细胞也更多。

人类与类人猿之间在神经祖细胞向神经元过渡速度上的差异意味着人类细胞有更多的增殖时间。这可能是人脑中神经元数量比大猩猩或黑猩猩增加了大约三倍的主要原因。

Lancaster博士说：“我们发现，早期大脑细胞形状的延迟改变足以改变个体的发育进程，延迟改变的时间可以帮助我们确定个体最终形成的神经元数量。”

“这是一件非常值得我们关注的事，细胞形态只发生了相对简单的进化就有可能对个体的大脑进化产生重大的影响。我从记事起就对'我们怎样成为了人类'这一问题非常感兴趣，而现在我认为我们已经够到了这一问题的一些生物基础性答案。”

为了揭示导致人类与类人猿出现这些差异的遗传机制，研究者对人与类人猿的基因表达进行了比较——对比人类大脑类器官和其他类人猿大脑类器官中分别有哪些基因是开启和关闭的。

他们发现，人类与类人猿在“ZEB2”基因上存在差异，该基因在大猩猩大脑类器官中的开启速度要比在人类大脑类器官中快。

 Decreased ZEB2 leads to expanded NE with delayed transition

为了测试该基因在大猩猩神经祖细胞中的作用，研究者推迟了ZEB2的作用时间。结果发现这一操作延缓了大猩猩神经祖细胞的成熟，使得大猩猩大脑类器官的发育进程变得更像人类——速度更慢、体积更大。

反过来，研究者发现更早地启动人类神经祖细胞中的ZEB2基因，促进了人类大脑类器官的过早转化，从而使其发育得更像类人猿的大脑类器官。

同时，研究人员也注意到，类器官只是一个模型，和其它所有模型一样，都不能做到对真实大脑的完全复制，尤其是对成熟的大脑功能的复制。但对于人类进化这一基本问题来说，这些培养基中的脑组织为我们提供了一个前所未有的可以观察到大脑发育关键阶段的视角，而对这一阶段的研究除此之外别无他法。

通讯作者：Madeline Lancaster博士

两位共同第一作者

实验室最近几年的文章：

• Pellegrini, L., Bonfio, C., Chadwick, J., Begum, F., Skehel, M., Lancaster, M.A. (2020) Human CNS barrier-forming organoids with cerebrospinal fluid production. Science 369(6500) 

• Giandomenico, S.L., Mierau, S.B., Gibbons, G.M., Wenger, L.M.D., Masullo, L., Sit, T., Sutcliffe, M., Boulanger, J., Tripodi, M., Derivery, E., Paulsen, O., Lakatos, A., Lancaster, M.A. (2019) Cerebral organoids at the air-liquid interface generate diverse nerve tracts with functional output. Nat Neurosci 22(4): 669-679 

• Lancaster, M.A., Corsini, N.S., Wolfinger, S., Gustafson, E.H., Phillips, A.W., Burkard, T.R., Otani, T., Livesey, F.J., Knoblich, J.A. (2017) Guided self-organization and cortical plate formation in human brain organoids. Nat Biotechnol 35(7): 659-666

图片来源：MRC分子生物实验室

编译作者：UTCS（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）