难治性狼疮肾炎的细胞免疫
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(教学病例）
44 岁女性，肾活检显示为高活动性增殖性LN，尽管接受了甲基强的松龙冲击、环磷酰胺（静脉）、硫唑嘌呤、咪唑立宾、利妥昔单抗 (RTX)、环孢霉素ACsA 和他克莫司 (TAC) 治疗，但在 18 年的时间里反复出现临床发作。最终发展为肾病综合征，伴有严重的低白蛋白血症（血清白蛋白 <2.0 g/mL）2 年。RTX 因发生血管炎而停止，TAC 也因糖尿病和高血压恶化而停止。
2010 年 11 月，第六次入院时，有严重的红斑、大面积水肿、抗双链 DNA 抗体水平升高和低补体血症
1
光镜
光镜下显示小球弥漫增生，间质有灶性、大量炎症细胞浸润
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
诊断
结合荧光和电镜诊断为LN IV （A/C）
进一步免疫组化证实这些浸润的炎症细胞为CD4 的淋巴细胞，同时这些淋巴细胞表达P-糖蛋白 (P-gp)
· P-gp 是多药抗性基因1 (MDR-1) 的产物，作为ABC转运蛋白超家族的成员， P-gp 的过度表达导致药物在细胞内浓度降低，例如长春花生物碱、蒽环类、抗疟药、秋水仙素、环孢菌素和皮质类固醇等
· 与正常人相比，来自 SLE 患者的外周血淋巴细胞（CD4 或CD8 的T细胞，CD19 的B细胞）中P-gp 的表达明显增高
· SLE 患者淋巴细胞上 P-gp 的数量与疾病活动指数 (SLEDAI)相关
· 对激素治疗的临床反应低的患者，淋巴细胞上P-gp的表达比高反应者更高
· 本例患者外周血中，P-gp CD4 的比例为 4.6%，而正常人群为2.2%±1.1%
· 进一步分析这些CD4 细胞， P-gp CD4 CD69 （T细胞活化指标）的比例为2.8%， P-gp CD4 CXCR3 （CXCR3 的T 细胞容易被募集到有病变的肾组织中）的比例为3.5% （见下图 -6W）
· 尽管进行了强化免疫抑制治疗（环磷酰胺 IV 激素），外周 P-gp CD4 CD69 细胞和 P-gp CD4 CXCR3 细胞的比例仍然显着增加，伴随着临床症状和体征的加重。这些P-gp CD4 的细胞高表达IL-2/IL-6，但低表达IL-17，说明它们是Th1 细胞为主，而不是TH17细胞
· 考虑到甲氨蝶呤（MTX） 可以控制 SLE 的细胞免疫，治疗转为每周口服 MTX，4 周后外周P-gp CD4 CD69 和 P-gp CD4 CXCR3 细胞显着减少（上图 4W)，血清白蛋白水平恢复至 >2.5 g/dL。12周后这两种细胞基本消失，能产生IL-2-和IL-6的-gp CD4 细胞也明显减少，SLE 缓解（SLEDAI 评分 0 分）。患者在观察期内未出现任何严重的治疗相关副作用
关于T细胞和SLE
· T细胞的大致分型见下图，其中CTL为细胞毒性T 淋巴细胞， DN 为CD4/CD8双阴性的T 细胞，TFH为滤泡辅助T细胞，Treg为调节T细胞（漏掉了γδT 细胞） 。图中显示了局部调节因子和 T 细胞之间的相互作用
· 在SLE中，T 细胞调节和细胞毒性功能的降低导致促炎和和自身抗体的产生，表现为：
Ø CD8 T 细胞出现功能缺陷，包括细胞溶解功能受损，颗粒酶和穿孔素的产生减少
Ø 双阴性T 细胞（DNT）在SLE 患者和狼疮小鼠中增加，它们在 SLE 中具有促炎作用，可以浸润肾脏，产生大量 IL-17 和 IFN-γ
Ø Th 反应失调，细胞因子稳态被破坏，致病性 Th 亚群在SLE中占优势。表现为IFN-γ 、IL-17升高，IL-2减少，产生 IL-4 的 T 细胞数量减少
Ø Treg 的数量和质量在 SLE 中有差异，但迄今为止的研究显示出相互矛盾的结果
Ø TFH 参与在小鼠和人类 SLE 中产生自身反应性 B 细胞克隆。在狼疮性肾炎中， TFH 与 B 细胞在肾组织中聚集
Ø γδT 细胞有抗原呈递功能、分泌炎症因子以及与 Treg相互作用的功能，可以在没有抗原的情况下促进B细胞产生抗体。SLE中该细胞数目的改变决定于亚型、病变时期以及组织部位
· 在SLE中，针对T 细胞靶向治疗
Ø Peptide Therapy，Rigerimod 可以与MHC II 结合，能够改变自身反应性 T 细胞表型，目前处于IIb 期试验
Ø JAK1/JAK2 抑制剂，JAK1 介导在 SLE 发病机制中起核心作用的 IFNα 信号传导，多个药物正在做SLE的临床试验
Ø 钙调磷酸酶抑制，钙调神经磷酸酶通过调节 NFAT 和 NF-kB 激活，在 T 细胞的转录信号传导中起主要作用。环孢菌素和他克莫司已用于LN治疗
Ø mTOR抑制剂，包括雷帕霉素、MMF、甲氨蝶呤等
上期发散性思维的问题
家族性 LCAT 缺乏症 (FLD) 和鱼眼病都有LCAT基因突变，为何前者临床症状更严重？
回答
在 FLD 中，血浆 LCAT 要么不存在，要么完全缺乏活性；而在鱼眼病中，突变的 LCAT 发挥部分 LCAT 活性，也就是它不能对 HDL 脂质发挥活性，但会酯化与apoB 结合的胆固醇。因此，FLD 基因突变的纯合子患者表现出更严重的临床表现，如正常色素性贫血和肾功能衰竭
本期发散性思维：
甲氨蝶呤下调CD4 细胞中 P-gp 表达的机制？
参考文献
1. Intern Med. 2019 Nov 1; 58(21): 3173–3178.
2. Arthritis Rheum. 2005 Jun;52(6):1676-83
3. Nat Rev Nephrol. 2017 Jun;13(6):329-343
4. Rheum Dis Clin North Am. 2021 Aug;47(3):379-393
5. Curr Rheumatol Rep. 2018 May 3;20(6):34
By 肾世风云·Haiyang
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