毛乾泰教授：从化学结构透视各PD-1抑制剂有效性安全性异同（4）—人源化程度判断疗效和安全性不可靠 临床研究数据才是硬指标

导语：PD-1抑制剂作为一种抗体药物，虽然人源化程度是影响有效性和安全性的因素之一，但最终孰优孰劣则是综合实力的较量，临床研究数据才是每种药物有效性和安全性的终极指标。优医迈特别邀请到了北京清华长庚医院药学部主任毛乾泰教授，就“从化学结构透视各PD-1抑制剂有效性安全性异同”这一话题展开系列讨论。本期为第4篇内容——人源化程度判断疗效和安全性不可靠 临床研究数据才是硬指标。本话题到此结束。

1992年，全球第一个鼠源抗体莫罗单抗-CD上市，刚开始其是作为移植术后抗排斥免疫反应的药物，（自此）就开始了单抗类药品人源化程度的（探索）。

所有的PD-1抑制剂，依照人源化程度可以分为：鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源化抗体。鼠源抗体，就是100%都是用老鼠来源抗体作为药物的研发。嵌合抗体，就是老鼠抗体和人类抗体相结合，鼠源部分大概占30%～50%。人源化抗体，鼠源抗体占5%～10%。全人源化抗体，完全就没有老鼠来源的基因，（鼠源）是百分之零。

目前的六种PD-1抑制剂，纳武利尤单抗与信迪利单抗属于全人源化抗体药物，其他4种都属于人源化抗体药品，换句话说它的鼠源比例非常地低。

可以看到，（有人依据）人源化程度对这些药物的临床疗效还有安全性（进行）比较。大家可能认为，对于PD-1抑制剂，全人源化抗体药物整个免疫抗原性反应可能会非常好，事实上并不尽然。

对于（药物里面有）一些鼠源抗体基因，还有一些专家认为可能会引起人体的一些特殊免疫反应。事实上，在PD-1抑制剂的一些临床相关实验当中，目前没有看到因为是全人源化或是人源化因素造成安全性跟疗效有很大差异。

有专家（疑问）为什么（没有）这样的一个差别？其实免疫抗原性的发生率，还有很多因素要考量，比如说人类序列的蛋白质分子的排列，还有给药途径、给药时间和给药剂量。

其实，人源化（抗体药物）跟全人源化（抗体药物）差异不大，还可以（通过）抗药物抗体（ADA）的阳性率看出来。在这些PD-1抑制剂的说明书上可以看得到：特瑞普利的ADA的阳性率为15.4%；全人源化单抗纳武利尤单抗，在全球患者的临床试验中ADA发生率为12.9%，在中国患者中也有7.4%；帕博利珠单抗虽属于人源化抗体，抗药物抗体的发生率只有1.7%。所以，可以看得出，人源化单抗或抗体的安全性、临床疗效甚至ADA阳性率，不一定会输给全人源化单抗或抗体。

从上述内容可以看出，每个单克隆抗体药品，都建议用单独的临床试验单独评估临床疗效和安全性。

总体来讲，这些PD-1抑制剂能够上市，都是独一无二的。虽然主结构都一样，作用机理都一样，但因为部分关键部位的结合位点不同，还会造成在临床（实践中）的药效药代动力学方面会有一点差异。

目前PD-1抑制剂（相关研究）还在开展当中，已经发现能用于治疗20种实体肿瘤。随着临床试验慢慢（开展），才会发现对其他实体肿瘤是不是也相对有效。

所以，建议所有临床医生都应该关注之后PD-1抑制剂整个临床试验的结果，还有临床疗效和安全性的评估，这些都非常重要。

未来，PD-1抑制剂等免疫治疗的发展与前途，特别是用于治疗肿瘤，非常（值得）期待。

毛乾泰 教授

现职北京清华长庚医院药學部主任

曾任台湾长庚行政中心药材管理部审议总药师、

厦门长庚药剂部兼任副部主任

台湾临床药学会委员、福建省医院协会药事专业委员会委员

台湾临床药学杂志审稿委员、台湾长庚药学学报主编

毕业于台湾中国医药大学药学系，台湾长庚大学医务管理所碩士

论文发表: 1) 第一作者合计13篇 2) 指导作者合计10篇以上

研讨会论文发表: 1)中文：10篇以上 2)英文：6篇以上

研究计划：2件科研