Nature丨视觉体验驱动癌症发生，神经元在肿瘤微环境中的重要作用
撰文：珍奇
IF：42.78
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亮点：
近期，多种证据表明神经元已成为肿瘤微环境的基本细胞成分，且它们的活性可促进多种实体肿瘤的生长，但目前神经元活动对肿瘤启动的作用尚不明确（特别是在癌症易感综合征的背景下）。
2021年5月26日，斯坦福大学神经病学与神经科学系和华盛顿大学医学院神经病学系的研究者在《Nature》杂志上共同发表了一篇名为“NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma”的研究论文。他们通过使用由神经纤维瘤病1肿瘤抑制基因（Nf1）突变驱动的视神经胶质瘤（OPG）的小鼠模型，确立了神经元活动在某些类型脑瘤发生发展中的特定作用，阐明了降低OPG发病率或减缓肿瘤进展的治疗策略，并强调了Nf1突变介导的神经元信号通路失调在NF1癌症易感综合征小鼠模型中的作用。
先前研究表明，神经元活动可促进高级别胶质瘤的生长。为了确定神经元活动是否直接促进Nf1驱动的视神经胶质瘤（Nf1-OPGs）的启动或生长，研究者使用光遗传学技术刺激了Nf1-OPG 小鼠的单侧（右）视神经，其中视紫红质（ChR2）在 RGCs 中表达。研究结果表明，经光刺激后视神经活动的增加可以促进Nf1-OPG的生长。
为了确定减少视觉体验（visual experience）对Nf1-OPG 启动和生长的影响，他们将Nf1OPG小鼠从 9 周龄（肿瘤开始形成时）到 16 周龄时间内持续饲养于黑暗环境下。结果发现，尽管在常规光照周期（12 小时光照和 12 小时黑暗）中生长的所有Nf1OPG小鼠中都出现了肿瘤，但在7 只Nf1OPG小鼠中只有1 只在从 9 至 16 周龄在黑暗中饲养的小鼠含有肿瘤（即视神经体积增加和增殖）。同样，在 12 至 16 周龄黑暗饲养的 9 只Nf1OPG小鼠中仅检测到 2 只小鼠出现肿瘤，此时肿瘤已经形成。以上结果证明，在出生后发育的易感时期，视觉体验对于Nf1-OPGs 的启动是必要的。
部分皮质神经元活动通过旁分泌机制驱动高级别胶质瘤中的肿瘤生长，相关机制包括神经元活动调节的脑源性神经营养因子(BDNF) 的分泌和突触粘附蛋白NLGN3的脱落。此外，肿瘤微环境中活性调节的NLGN3 脱落是异种移植模型中高级别胶质瘤进展所必需的，且与患者存活率相关。为了确定BDNF 或NLGN3 是否对低级别胶质瘤的生长也很重要，他们在体外将小鼠视神经胶质瘤细胞暴露于每种旁分泌因子，发现BDNF 和NLGN3 均增加了低级别胶质瘤细胞的增殖。鉴于微环境NLGN3 在高级别胶质瘤的病理生物学中的重要作用，他们接下来关注NLGN3 在Nf1-OPGs 的启动和维持中的作用。在 Nf1-OPG 和 Nlgn3 基因敲除（Nlgn3KO）小鼠杂交的子代鼠中，他们测试了NLGN3 在Nf1-OPG启动和维持中的作用。Nf1OPGNlgn3KO小鼠在 16 周龄时表现出基本正常的视神经体积和增殖率，尽管在规则的光照周期中饲养。只有两只Nf1OPGNlgn3KO小鼠（8 只小鼠中；25%）含有小肿瘤，而Nlgn3 野生型Nf1OPG小鼠中的肿瘤发生率为 100%（7 只中的7 只），由此确立了NLGN3 在促进Nf1-OPG 的启动和维持。
杂合的Nf1突变微环境对于Nf1-OPG的形成是必要的，仅在假定的来源细胞中丢失Nf1的小鼠不会形成肿瘤。小鼠中的Nf1 视神经胶质瘤发生需要将神经祖细胞中的体细胞Nf1 丢失与非肿瘤（基质）细胞中的杂合Nf1 突变相结合，这类似于NF1 癌症易感综合征患者。这种专性耦合表明Nf1-OPGs的形成取决于Nf1突变对基质细胞相互作用的影响。根据这些观察结果，他们研究了Nf1突变对活性调节的NLGN3 脱落和NLGN3 驱动的视神经胶质瘤生成的影响。结果表明，NLGN3 脱落受 Nf1 /- 小鼠视神经中的神经元活动调节。且与皮层不同的是，视网膜和视神经在野生型小鼠中几乎没有表现出受活动调节的NLGN3脱落，来自 Nf1 /-;Thy1::ChR2 小鼠的视网膜和视神经外植体制备物表现出响应光刺激的NLGN3脱落增加，且在规则光周期中升高的 Nf1 /-小鼠的视神经中脱落的NLGN3 水平增加。由此说明，Nf1 突变异常增加了视神经中神经元活动调节的NLGN3 脱落。
NLGN3 的胞外域被ADAM10 蛋白酶以活性依赖性方式从少突胶质细胞前体细胞和神经元的细胞表面切割并释放，而ADAM10 主要由神经元分泌。光刺激的视网膜和视神经外植体的ADAM10 分泌仅在 Nf1 /-;Thy1::ChR2 中增加，而在 Nf1 / ;Thy1::ChR2 小鼠中没有增加，这说明了Nf1 的假设突变诱导的视神经中活性调节的NLGN3 脱落增加可能来自少突胶质前体细胞，是通过从 Nf1 /- RGC 神经元分泌ADAM10 增加介导的。但 Nf1 突变如何使ADAM10 的分泌失调仍然是一个悬而未决的问题。此外，在 12 至 16 周龄（Nf1-OPG 已经形成的时期）用GI254023X 治疗的 8 只（37.5%）Nf1OPG小鼠中只有 3 只表现出小肿瘤。这些结果表明视神经活动调节的NLGN3 脱落对于Nf1-OPGs 的形成和维持至关重要，在未来这将是一个有希望的治疗靶点。
本实验首次证明了杂合Nf1 突变与环境刺激（光）相互作用以控制肿瘤形成。未来的研究将需要确定这种相互作用是否反映了Nf1 突变对 RGC 兴奋性的影响。与精准医学相关，NF1患者中存在许多种系NF1突变，这些突变与神经胶质瘤的风险不同，并可能对神经元与神经胶质瘤的相互作用产生不同的影响。在抑制Nf1OPG小鼠中ADAM10 后肿瘤形成的消除则意味着ADAM10-NLGN3轴在未来可作为治疗NF1 儿童时期出现的视神经胶质瘤的潜在靶点。
教授介绍：
Michelle Monje，斯坦福大学神经病学及神经科学系副教授。Monje实验室主要研究出生后神经发育的分子和细胞机制。这包括在正常神经发育和疾病状态下，微环境对神经前体细胞命运选择的影响。重点领域包括神经胶质瘤发生的神经指令、细胞对神经源性和胶质源性信号微环境的贡献、神经前体细胞命运的分子决定因素以及神经前体细胞在肿瘤发生和修复机制中的作用。作为一名执业神经学家和神经肿瘤学家，Monje博士对神经前体细胞功能和功能障碍在儿童脑肿瘤起源和癌症治疗后果中的作用特别感兴趣，因此他们也一直在关注脑干肿瘤，及其空间和时间特异性表明潜在的发育原因。
参考文献：
Pan, Y., Hysinger, J.D.,Barron, T. et al. NF1 mutation drives neuronal activity-dependentinitiation of optic glioma. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03580-6